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蛇毒血凝酶不同给药途径联合HFOV治疗新生儿肺出血的效果

2024-10-08 91 上传者：管理员

摘要：目的探讨不同途径给予蛇毒血凝酶联合高频振荡通气（HFOV）治疗新生儿肺出血（NPH）的效果及对凝血功能、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）、Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（KL-6）的影响。方法选取2021年1月至2023年6月该院收治的102例NPH患儿，将其分为研究组和对照组，各51例。两组均给予HFOV治疗，在此基础上，对照组经静脉推注给予蛇毒血凝酶治疗，研究组经静脉推注联合气管内滴入给予蛇毒血凝酶治疗。比较两组治疗效果、肺出血停止时间、机械通气时间、住院时间、治疗前后动脉血氧分压（PaO2）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、PaO2与吸入氧浓度比（PaO2/FiO2）、D-二聚体（D-D）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、凝血酶原时间（PT）、pH值、纤维蛋白原降解产物（FDP）和血清G6PD、KL-6水平及并发症发生率。结果研究组总有效率[94.12%（48/51）]高于对照组[980.39%（41/51）],差异有统计学意义（P<0.05）;研究组肺出血停止时间、住院时间、机械通气时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后24、72 h,研究组PaO2/FiO2、PaO2、pH值高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后24、72 h,与对照组相比，研究组D-D、KL-6、FDP水平较低，APTT、PT较短，G6PD较高，差异有统计学意义（P<0.05）;研究组并发症发生率[5.88%（3/51）]低于对照组[19.61%（11/51）],差异有统计学意义（P<0.05）。结论蛇毒血凝酶经静脉推注与气管内滴入给药方式联合应用于NPH中，可调节患儿凝血功能及血清KL-6、G6PD水平，改善血氧指标，降低并发症风险，促进病情恢复，临床应用效果良好。

关键词：
Ⅱ型肺泡细胞表面抗原
新生儿肺出血
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
蛇毒血凝酶
高频振荡通气
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新生儿肺出血(NPH)指肺内大量出血，包括肺泡出血、肺间质出血等，常发生于早产儿、低出生体重儿中，其发生率仅为0.2%～3.8%,处于较低水平，但病死率较高，达40%～50%[1]。呼吸机辅助通气可为患儿提供充足氧气，维持呼吸畅通，避免窒息，提升抢救成功率，其中高频振荡通气(HFOV)在呼吸系统危重症中获得良好效果，其可为患儿提供低潮气量通气，还能保护肺功能[2]。在此基础上，临床还需联合药物止血，蛇毒血凝酶为常用止血药物之一，其应用安全、起效迅速、止血效果良好，静脉推注、气管内滴入均可获得良好效果[3]。但HFOV联合静脉推注、气管内滴入蛇毒血凝酶是否可进一步提升疗效尚未可知。因此，本研究将静脉推注、气管内滴入蛇毒血凝酶与HFOV联合应用于NPH治疗中，旨在分析该治疗方案的临床效果。

1、资料与方法

1.1一般资料

经本院伦理委员中心审批通过(批准号：202009012),将本院2021年1月至2023年6月收治的102例NPH患儿分为对照组、研究组各51例。患儿家属均自愿参与本研究，已签署同意书。纳入标准：经临床症状、X线检查确诊为NPH,符合《实用新生儿学》[4]中诊断标准。排除标准：母亲妊娠期间使用过抗血小板、抗凝等药物或存在输血治疗史；入组前已使用可能影响纤溶或凝血功能的药物；母亲存在高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压；合并先天性遗传类疾病；先天畸形；合并高胆红素血症；存在自身免疫性疾病；存在血栓形成倾向。脱落标准：治疗期间出现严重并发症需更改治疗方案；治疗中途病亡；不明原因转院。剔除病例后，重新纳入新的病例，保证两组比例为1∶1。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2方法

两组均接受常规治疗，包括保暖、气管插管、改善酸中毒、抗菌、输血等对症干预，并在出现肺出血征象时，行气管插管，采用英国SLE5000高频呼吸机实施HFOV治疗，初始参数：振幅归于零位，频率9～15 Hz,平均气道压(MAP)为10～15 cmH2O,逐步增加振幅至观察到患儿胸廓出现振动，MAP 20～35 cmH2O,治疗期间密切关注患儿临床表现，适当调整参数，维持动脉血氧分压(PaO2)50～90 mmHg。待患者临床症状改善，生命体征稳定，MAP≤8 cmH2O,血气指标恢复正常，转换为间歇正压呼吸，直至撤机。明确患儿肺出血后，在实施HFOV治疗。对照组：静脉推注蛇毒血凝酶(锦州奥鸿药业，国药准字：H20080428,规格：0.5 kU)每次0.5 kU,每6小时推注1次，直至停止肺出血。研究组：静脉推注蛇毒血凝酶0.25 kU,同时联合气管内滴入蛇毒血凝酶0.25 kU,呼吸气囊加压时间不超过1 min,连续治疗30～60 min,每6 h时治疗1次，治疗期间关注患儿体征变化，至肺出血停止。

表1两组一般资料比较[n(%)或

1.3观察指标

(1)治疗效果：参考《新生儿肺出血的诊断与治疗方案》[5]拟定疗效评估标准。显效：初次治疗后24 h内肺出血症状消失，血常规检查提示红细胞、血红蛋白恢复正常水平，血气指标改善幅度≥90%;有效：初次治疗后24 h后仍见少量出血，72 h内肺出血症状消失，血气指标改善75%～<90%;无效：初次治疗后72 h后肺出血症状未消失，血气指标改善幅度<75%。肺出血消失标准：呼吸困难症状明显好转、肺部啰音消失、口鼻与气管均无血性液体。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)统计两组肺出血停止时间、机械通气时间、住院时间。(3)动脉血气指标：统计两组治疗前(给予蛇毒血凝酶治疗前)、治疗后(首次蛇毒血凝酶治疗后)24 h、治疗后72 h血气指标采用丹麦雷度的ABL80型血气分析仪测定PaO2、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、PaO2与吸入氧浓度比(PaO2/FiO2)、pH值。(4)生化指标：治疗前、治疗后24 h、治疗后72 h采集患儿股静脉血3 mL为样本血。取1.5 mL样本血，采用西班牙Werfen的ACLTOP750CTS型全自动血液凝固分析仪测定活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原降解产物(FDP)。取1.5 mL样本血，3 000 r/min转速离心10 min(离心半径12 cm),分离上层血清，采用酶联免疫试验测定葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、Ⅱ型肺泡细胞表面抗原(KL-6)水平，试剂盒由Roche公司提供。(5)并发症发生率：统计呼吸机相关肺炎、气漏、血栓、气胸等发生情况。

1.4统计学处理

数据双人录入EXCEL软件，建立数据库，行常规逻辑检错，采用SPSS22.0软件分析数据，符合正态分布的计量资料以表示，行t检验，多个时点比较采用重复测量的方差分析；计数资料以n(%)表示，行χ2检验，当总例数<40例或理论频数T≤1时，采用Fisher精确检验。检验标准为α=0.05(双侧),以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1治疗效果

研究组总有效率(94.12%)高于对照组(80.39%),差异有统计学意义(χ2=4.320,P=0.038),见表2。

表2两组治疗效果比较[n(%)]

2.2肺出血停止时间、机械通气时间、住院时间

研究组肺出血停止时间、机械通气时间、住院时间短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3两组肺出血停止时间、机械通气时间、住院时间比较

2.3动脉血气指标

两组治疗前PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2、pH值比较，差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后24、72h PaO2、PaO2/FiO2、pH值较治疗前升高，研究组高于对照组，PaCO2较治疗前降低，研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4凝血功能指标

两组治疗前APTT、PT、D-D、FDP比较，差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后24、72h APTT、PT较治疗前缩短，研究组短于对照组，D-D、FDP较治疗前下降，研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4两组治疗前后动脉血气指标比较

2.5血清G6PD、KL-6水平

两组治疗前血清G6PD、KL-6水平差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后24、72h血清G6PD水平较治疗前升高，研究组高于对照组，KL-6水平较治疗前下降，研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表5两组治疗前后凝血功能指标比较

表6两组治疗前后血清G6PD、KL-6水平比较

2.6并发症发生率

研究组并发症发生率(5.88%)低于对照组(19.61%),差异有统计学意义(χ2=5.299,P=0.021)。见表7。

表7两组并发症发生率比较[n(%)]

3、讨论

NPH是一种危机症候群，其发病机制尚不清楚，可能与缺氧、早产、感染等因素有关，因新生儿器官发育尚不成熟，一旦出现肺出血，极易造成不良预后[6]。

临床在呼吸辅助通气的基础上多联合止血药物治疗，但部分患儿治疗效果欠佳[7]。本研究尝试在HFOV治疗基础上，联合静脉推注及气管内滴入治疗，结果显示，研究组肺出血停止时间、机械通气时间及住院时间均较对照组短，且研究组治疗总有效率显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),提示联合方案治疗NPH可有效缓解临床症状，提升治疗效果。HFOV通过高频率振荡产生双向变化实现有效气体交换，不仅能给予患儿充足氧气支持，还能提供较小潮气量、恒定气道压，有助于促进闭合肺泡复张，恢复最佳肺容量，同时能降低胸廓起伏造成的血压波动幅度，并通过压迫止血减少肺血管血液渗出，缓解临床病症[8-9],并且HFOV产生的持续气流对促进气道分泌物排出、维持气道通畅也具有积极作用[10]。陈秋芳等[11]通过联合HFOV治疗NPH,也获得良好效果。本研究在维持气道通畅的基础上，给予静脉推注联合气管内滴入蛇毒血凝酶，取得良好的止血效果，与既往研究一致[12-13]。

蛇毒血凝酶来源于长白山白眉蝮蛇，主要成分为类凝血酶、类凝血酶激酶，静脉推注进入人体后可在钙离子作用下，激活Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ因子，促使血小板聚集，合成凝血酶，从而上调凝血因子水平，促进凝血，发挥长效止血效果[14]。研究组在静脉推注基础上，联合气管内滴入药物，能直接将药物送达病灶，减少反应时间，强化止血效果，改善患者病情[15]。本研究结果显示，治疗后24、72h研究组吸氧浓度降低，血氧饱和度增加，血气指标明显改善，提示经静脉推注联合气管内滴入蛇毒血凝酶治疗后患儿肺氧合功能得到显著改善。

陈丹[16]研究指出，早产儿因凝血功能障碍会出现多种出血性疾病。D-D、FDP、APTT、PT为常见凝血指标，其中APTT、PT分别为内源性、外源性凝血因子，当机体纤溶活性增强、凝血因子水平降低时，APTT增长，表示机体处于高凝状态；PT则在机体高凝状态时缩短[17-18]。FDP是反映机体纤溶活性的敏感指标，D-D是纤溶过程中的特异性标志物，二者联合可提高对机体纤维活性诊断的灵敏度、特异度[19-20]。本研究对患儿凝血功能进行调查，发现治疗后24、72h研究组D-D、FDP均低于对照组，APTT、PT均短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),提示静脉推注联合气管内滴入蛇毒血凝酶可改善患儿凝血功能。陈新等[21]研究也表示，联合蛇毒血凝酶可有效改善患者凝血功能。新生儿尤其早产儿凝血机制尚未完善，且肺泡弹力纤维组织及支气管壁纤维组织均发育不全，肺泡表面活性物质较少，易因内外因素导致缺氧，加重微血管循环障碍[22]。KL-6在新生儿肺部及支气管发育过程中具有重要作用，其水平越高表示肺部纤维化程度越高[23]。王柏伦等[24]研究指出，机械通气可能通过介导转化生长因子β、透明质酸等多因子表达引起肺纤维化。因此，有效评估KL-6水平，可反映患儿肺泡纤维化程度。此外，红细胞是机体血液运输氧气的重要媒介，其功能状态与患儿血氧供给密切相关，而G6PD存在于红细胞中，对红细胞具有保护作用，可介导葡萄糖代谢过程[25-26]。FRANCIS等[27]研究显示，G6PD缺乏会降低红细胞抵抗氧化应激的能力。本研究中，治疗后24、72h两组KL-6水平均降低，G6PD水平均升高，而研究组改善幅度更大(P<0.05)。目前，蛇毒血凝酶对G6PD、KL-6的作用机制尚不清楚，推测联合静脉推注、气管内滴入给药可能是通过双向作用强化止血效果，控制病情进展，从而恢复机体血氧供给，减轻肺组织损伤，降低并发症风险，促进预后恢复，这也进一步说明静脉推注与气管内滴入联合应用的有效性。

综上，NPH采用静脉推注联合气管内滴入蛇毒血凝酶给药方式，可有效改善患儿凝血功能，调控血清KL-6、G6PD表达，恢复血氧水平，减少并发症发生，从而缓解临床病症，促进患儿预后恢复。NPH多继发于多种严重疾病，早期诊断困难也是导致预后不佳的主要原因，本研究仅对NPH的治疗方案进行探索，且纳入研究对象数目较小，下一步还需扩充样本量，深入研究合理方式实现对NPH的早发现、早诊断、早预防。

参考文献:

[4]邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学[M].4版.北京:人民卫生出版社,2011:356-357.

[5]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿肺出血的诊断与治疗方案[J].中国实用儿科杂志,2001,16(10):631.

[7]石永言.新生儿肺出血管理的系统综述[J].国际儿科学杂志,2022,49(2):113.

基金资助:四川省医学会(青年创新)科研课题(Q21291);

文章来源:李明玉,阳梅.蛇毒血凝酶不同给药途径联合HFOV治疗新生儿肺出血的效果[J].国际检验医学杂志,2024,45(18):2213-2217+2222.