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早产儿应用枸橼酸咖啡因对体质量及炎症水平的影响

2020-12-05 219 上传者：管理员

摘要：目的:研究枸橼酸咖啡因对早产儿体质量及炎症水平的影响。方法:采用回顾性研究方法，选取深圳市人民医院新生儿科使用枸橼酸咖啡因的患儿，与未使用枸橼酸咖啡因病例匹配对照，比较两组患儿生后体质量及炎症水平的变化。结果:本研究共纳入使用枸橼酸咖啡因的患儿及未使用枸橼酸咖啡因患儿各27例。枸橼酸咖啡因组患儿出生体质量恢复时间(15.9±3.6)d，未使用枸橼酸咖啡因组患儿出生体质量恢复时间(10.2±3.6)d，两组患儿比较差异有统计学意义(P<0.01)。枸橼酸咖啡因组患儿生后第7、10、14、18、21、25、28、32天的体质量均明显降低，而第4天及第33～35天两组患儿体质量比较差异无统计学意义。两组患儿各时间段白细胞水平比较差异无统计学意义。生后第19～21天枸橼酸咖啡因组患儿超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平0.22mg/L，未使用枸橼酸咖啡因组患儿hs-CRP水平0.10mg/L，差异有统计学意义(P<0.05);余第1、7、14、28天的hsCRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:枸橼酸咖啡因的使用对早产儿早期体质量增长有显著影响，表现为恢复出生体质量时间延长及体质量增长迟缓。对此类早产儿需十分注意其营养管理，保证其体质量平稳增长。

关键词：
体质量
呼吸内科
早产儿
枸橼酸咖啡因
炎症
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咖啡因作为治疗早产儿呼吸暂停的药物已广泛应用于临床。研究发现咖啡因不仅对早产儿呼吸暂停具有治疗作用，还可降低早产儿发生支气管肺发育不良的风险[1,2]。然而，同其他药物一样，咖啡因使用过程中会出现一些不良反应，包括心率和呼吸增快、躁动、激惹、震颤、肌张力减低或强直阵挛性痫样发作[3]，对早产儿生长发育构成威胁，提示在应用咖啡因对早产儿获益的同时，需密切注意其不良反应对早产儿的影响并进行积极干预。

咖啡因作为一种中枢神经系统兴奋剂，可刺激延髓呼吸中枢，增加机体对二氧化碳的敏感性及膈肌收缩力等，对早产儿呼吸暂停具有良好的治疗作用[4]。同时，咖啡因可增加患儿身体代谢率、增加患儿机体的氧耗[4]，从而对早产儿生长发育尤其是体质量增长产生影响。咖啡因具有降低支气管肺发育不良发生风险作用，其具体机制尚不明确。炎症因子与支气管肺发育不良的发生密切相关，咖啡因调节早产儿炎症水平可能是其预防支气管肺发育不良的机制之一[5,6,7,8,9,10]。本研究拟通过比较使用与不使用咖啡因早产儿生后体质量及炎症水平的变化，探讨枸橼酸咖啡因对患儿体质量及炎症水平的影响。

1、资料与方法

1.1一般资料

本研究为回顾性病例匹配对照研究。研究实施经深圳市人民医院伦理委员会批准。本研究共收集深圳市人民医院2017年1月至2019年6月早产儿病例181例，其中使用枸橼酸咖啡因组139例，未使用枸橼酸咖啡因组42例。以出生胎龄及出生体质量为主要因素进行病例匹配对照，符合匹配标准病例如有多个则采用随机数表法进行匹配。共纳入54例患儿，使用枸橼酸咖啡因组及未使用枸橼酸咖啡因组各27例。收集所有纳入研究患儿的一般资料，包括胎龄、性别、出生体质量、生后体质量变化趋势、咖啡因使用起始时间、接受呼吸支持时间(包括入院时吸氧及呼吸机支持)、早产儿喂养不耐受、贫血情况等。

为减少对早产儿尤其是极低出生体质量儿的干扰，部分早产儿在临床情况允许下，并未逐日称量体质量。因此，本研究时间点选择标准为:在所选时间点，两组患儿中绝大多数患儿均有体质量数据记录，如部分患儿此时间点无体质量数据，则选择其前后1～2d体质量数据纳入分析。最终，本研究对两组患儿生后第4、7、10、14、18、21、25、28、32及33～35天的体质量进行统计分析。

1.2纳入标准

使用枸橼酸咖啡因组为因早产生后住院且使用枸橼酸咖啡因(倍优诺，意大利凯西公司，规格1mL∶20mg，相当于咖啡因10mg)的患儿，咖啡因使用时间为生后7d内使用，使用剂量为负荷量20mg/(kg·d)，维持量5～10mg/(kg·d)，咖啡因截止使用时间为纠正胎龄34周(如至纠正胎龄34周时呼吸暂停仍未好转则继续使用，至呼吸暂停好转或消失)。未使用枸橼酸咖啡因组为未使用枸橼酸咖啡因的早产儿。

1.3排除标准

(1)患儿生后即发现先天性畸形(包括消化道畸形)。(2)患儿治疗过程中出现严重的并发症(如颅内出血、缺氧缺血性脑病、新生儿坏死小肠结肠炎、严重院内感染等)。(3)出现严重的喂养困难(如乳蛋白过敏)不能接受正常胃肠内营养及因病情一段时间内不能接受正常胃肠外营养方案。(4)患儿治疗过程中因相关并发症中途死亡或签字出院。

1.4观察指标

观察两组患儿生后体质量变化情况、恢复出生体质量时间及患儿白细胞(WBC)、超敏C反应蛋白(hypersensitiveC-reactiveprotein,hs-CRP)水平变化情况，比较使用枸橼酸咖啡因组与未使用枸橼酸咖啡因组患儿生后体质量及炎症水平的变化趋势。

1.5统计学方法

应用SPSS24.0软件。计量资料分析采用ShapiroWilk方法进行数据正态性检验，符合正态分布数据以表示，采用独立样本t检验，非正态分布数据以M(P25,P75)数表示，采用Mann-Whitneyu检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患儿临床资料比较

与使用枸橼酸咖啡因组患儿相比，未使用枸橼酸咖啡因组患儿的胎龄、出生体质量、呼吸支持时间、喂养不耐受、贫血指标差异无统计学意义(P>0.05)。纳入研究的患儿使用枸橼酸咖啡因起始时间中位数为3d(最小起始时间1d，最大起始时间6d)。见表1。

表1两组患儿临床资料比较下载原表

2.2两组患儿出生体质量恢复时间比较

使用枸橼酸咖啡因组患儿出生体质量恢复时间为(15.9±3.6)d，未使用枸橼酸咖啡因组患儿出生体质量恢复时间为(10.2±3.6)d，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3两组患儿生后部分时间段体质量增长情况比较

与未使用枸橼酸咖啡因组患儿相比，使用枸橼酸咖啡因组患儿在生后第7、10、14、18、21、25、28、32天的体质量均降低(P<0.05)，生后第33～35天两组患儿体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2及图1。

表2使用枸橼酸咖啡因对早产儿体质量的影响

图1使用枸橼酸咖啡因对早产儿体质量的影响

生后第4天患儿体质量数据因咖啡因使用时间不同而在统计时稍作调整。因本研究中枸橼酸咖啡因使用时间为生后第1～6天，故统计分析生后第4天患儿体质量差异时，排除了生后第4天至第6天使用咖啡因的病例样本(因其前3天并未使用咖啡因)。此时间点最终选择生后第1～3天使用枸橼酸咖啡因患儿与未使用枸橼酸咖啡因患儿匹配所得数据进行统计分析。生后第1～3天使用枸橼酸咖啡因患儿共纳入17例早产儿，对应匹配未使用咖啡因患儿17例，两组患儿临床资料比较差异无统计学意义。因两组患儿生后前3天并无贫血及喂养不耐受情况，此时这两个并发症并未纳入影响因素予以分析。最终统计结果表明，与使用枸橼酸咖啡因组患儿比较，未使用枸橼酸咖啡因组患儿生后第4天体质量差异无统计学意义(P=0.586)。

2.4两组患儿生后白细胞及hs-CRP水平的变化

结果表明，与使用枸橼酸咖啡因组患儿相比，未使用枸橼酸咖啡因组患儿各时间段白细胞水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。生后第21天使用枸橼酸咖啡因组患儿hs-CRP水平为0.22mg/L，未使用枸橼酸咖啡因组hs-CRP水平为0.10mg/L，两组比较差异有统计学意义(P=0.004);而两组患儿出生第1、7、14、28天hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3枸橼酸咖啡因使用对WBC的影响

表4枸橼酸咖啡因使用对hs-CRP的影响

3、讨论

本研究表明，枸橼酸咖啡因的使用对早产儿体质量增长有显著影响，表现为早产儿恢复出生体质量时间明显延长及体质量增长迟缓。SchmidtB等[2]研究表明，使用咖啡因患儿生后前3周体质量增长较对照组明显减慢，生后4～6周时两组患儿体质量比较差异无统计学意义。而在本项研究中，使用咖啡因对患儿1周内的体质量增长无明显差异，而自生后7～32d使用咖啡因患儿体质量增长明显减缓，与上述研究结论部分一致[2]。本研究与SchmidtB等[2]研究结论有差异的原因可能是研究纳入患儿胎龄、性别、出生体质量及咖啡因使用起始时间等导致。胎龄、性别及出生体质量可能是影响体质量增长的关键因素。早产儿治疗过程中各并发症的发生对体质量均会有显著影响，因此本研究对可能的影响因素进行统计分析。纳入分析的两组早产儿治疗期间呼吸支持时间、喂养不耐受、感染及贫血亦是不可忽视的因素，本研究两组患儿上述并发症的发生率比较差异无统计学意义。另外，本研究纳入的早产儿在我院治疗期间遵循统一的胃肠内及胃肠外营养指导方案。尽管如此，在使用枸橼酸咖啡因后7d其体质量增长即出现差异，表现为增长迟缓及恢复出生体质量时间延长。上述差异的出现可能是枸橼酸咖啡因对身体代谢率及氧耗改变所致，其具体机制尚待进一步阐明[4]。

枸橼酸咖啡因降低早产儿支气管肺发育不良风险的作用引起临床医师关注，尽管其机制尚不十分明确，咖啡因对炎症因子的控制可能是其机制之一。有研究表明咖啡因可降低TNF-α、IL-2、IL-10及IFN-γ的表达水平[6,7,9]。对大鼠支气管肺发育不良模型研究表明，咖啡因可减轻高氧导致的肺泡发育停滞，并减少肺部炎症因子浸润，降低趋化因子及促炎因子相关基因的表达[5]。本研究结合本单位早产儿炎症监测的指标，对使用与未使用枸橼酸咖啡因患儿的白细胞及hs-CRP进行了比较，结果发现两组患儿白细胞水平比较差异无统计学意义，hs-CRP水平比较只有生后第21天差异有统计学意义，但通过中位数分析此时hs-CRP水平均未超过提示临床感染的数值(>5mg/L)。因此，枸橼酸咖啡因使用引起的这种变化是否是机体炎症状态的反映尚不确定，其临床意义尚需对相关炎症因子的研究进一步证实。

本项研究存在一定局限性。首先，本研究为病例匹配对照研究，虽尽量保证匹配时病例选择的随机性，排除了相关临床因素的干扰，但选择偏倚可能引起结果的误差。其次，因胎龄较小无呼吸暂停发生且未使用枸橼酸咖啡因早产儿尚属少数，导致本研究纳入的样本量(未使用咖啡因组患儿)偏少。再次，本研究纳入的未使用枸橼酸咖啡因患儿胎龄大多集中于30～32周，因此枸橼酸咖啡因组患儿胎龄不具有良好的代表性。胎龄小于30周，尤其是超未成熟儿的数据因对照组胎龄的限制并未纳入匹配。枸橼酸咖啡因对胎龄28周或28周以前至30周早产儿的影响仍需进一步研究。最后，由于纳入研究患儿胎龄相对较大，部分患儿生后35d已病情好转出院，本研究对体质量的研究截止时间为生后35d，两组患儿出院后体质量增长数据并未随访统计，所以咖啡因对早产儿体质量的长期影响本研究并未涉及。此外，本研究未使用枸橼酸咖啡因组患儿未使用咖啡因的原因有两点:(1)患儿呼吸暂停程度轻微或很快自行消失;(2)患儿家属因经济情况拒绝使用枸橼酸咖啡因。与使用枸橼酸咖啡因组患儿相比，未使用枸橼酸咖啡因患儿呼吸暂停病情严重程度相对较轻。虽然大部分患儿应用咖啡因后呼吸暂停减少或消失，但因早期呼吸暂停病情有所差异，其对患儿体质量及炎症指标影响尚不明确，在解释并应用以上结论时需注意。

综上所述，本研究表明枸橼酸咖啡因的使用对早产儿早期体质量增长有显著影响，表现为恢复出生体质量时间延长及体质量增长迟缓，对此类早产儿需十分注意其营养管理，保证其体质量平稳增长。同时亦需注意枸橼酸咖啡因对早产儿炎症水平的影响，或是咖啡因降低支气管肺发育不良发生风险的相关机制。未来大样本、多中心及长期的随机对照研究有望进一步明确咖啡因使用对早产儿体质量及体内炎症水平的影响。

刘东,陈丽,徐艳珍,燕旭东,黄进洁,余加林,李志光.早产儿应用枸橼酸咖啡因对体质量及炎症水平的影响[J].儿科药学杂志,2020,26(12):18-21.