糖尿病是一种以持续性高血糖为特征的慢性代谢紊乱性疾病，近年来，糖尿病的患病率显著增加[1]。我国18岁及以上人群糖尿病患病率高达11.2%，患病人数位列全球第一。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是我国糖尿病的主要类型，占90%以上[2-3]。欧洲糖尿病研究协会和美国糖尿病协会建议，临床用药过程中获取患者的体验、见解以及偏好等信息，并将其有效地融入患者的用药和管理方案之中[4-5]，对提高患者决策自我效能和用药依从性具有重要意义[6]。《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》推荐二甲双胍为一线降糖用药的同时，强调“以患者为中心”，根据患者的临床特征及其偏好选择适当的二线降糖药进行联合用药[7]。尽管已有学者对T2DM患者二线降糖用药偏好进行了测量，认为血糖控制效果、低血糖事件、胃肠道不良反应风险是患者较为偏好的属性[8-10]，为指导临床诊疗决策提供了重要的参考依据，但这些偏好证据未必适合于所有T2DM患者[11-12]。我国南方和北方糖尿病患病率有较大差异，且患者生活行为方式、见解、偏好以及资源配置、糖尿病管理策略和临床指南的执行等存在较大差异[13-14]，但两地T2DM患者用药偏好是否存在差异还有待进一步论证。因此，本研究为进一步揭示南北两地T2DM患者二线用药偏好和偏好差异，拟采用离散选择实验（discrete choice experiment,DCE）对南北两地T2DM患者的二线用药偏好进行测量，分析南北T2DM患者二线用药偏好和差异，为临床诊治和卫生管理决策提供实证依据。

1、对象与方法

1.1研究对象

2021年10月—2022年1月，采用多阶段随机整群抽样与方便抽样相结合的方法抽取患者。首先，基于地理位置和经济发展水平，选取位于南方地区的海南省和北方地区的山西省。其次，选取两个省的省会城市并分别随机抽取1个地市级城市作为目标城市，再从目标城市随机抽取1家三级医院、1家二级医院、2家基层医疗卫生机构，结合方便抽样对前来就诊的门诊和住院患者进行整群抽样。纳入标准：年龄≥18岁，已被医疗机构确诊为T2DM患者。排除标准：存在严重认知或精神障碍、信息填写不完整、已被确诊但未服药。患者在被纳入研究前均知情同意，本研究经复旦大学公共卫生学院伦理委员会审批（No.IRB#2021-07-0911）。

1.2研究方法

DCE是一种陈述性偏好研究方法，通过设计不同的属性和水平，模拟假设场景，以了解受访者潜在选择偏好[15]。本研究采用DCE对南北两地T2DM患者二线用药偏好进行测量。

1.2.1确定患者偏好属性及水平。

(1）通过回顾已发表的文献和指南[3,10,16-23]，获得最初的属性列表；（2）邀请糖尿病临床工作10年以上的10名临床医生开展焦点小组讨论，明确属性；（3）基于随机对照试验和Meta分析，辅助专家咨询确定不同属性的水平[12]。课题组于2021年3—6月，在海南省儋州市开展了预试验，通过对8位临床医生和10名T2DM患者进行深度访谈和调研，进一步了解T2DM患者在选择降血糖药物时所考虑的关键属性和水平，最终确定7个属性及相应水平（表1）。

1.2.2确定样本量。

根据拇指法则计算最小样本量[24]，公式为：N>500 c/（t×a）。其中500为固定变量，c为任意属性中最大的水平数，t为每一问卷DCE问题的数量，a指每个DCE问题包含的选项个数。本研究中c=6,t=6,a=2，最小样本量为250。

1.2.3问卷设计。

调查问卷包括三部分：个人基本信息（性别、常住地、文化程度等）、疾病诊治相关信息（T2DM确诊时长、目前正在服用几种降糖药、目前的降糖药服药方式、自付费用等）和用药偏好选择（问题示例见表2）。利用SAS 9.4软件采用高效设计（D-efficiency）生成48组选择集，为进一步降低患者填写难度，将48组选择集平均分为8个问卷版本。通过建立一个区分有效数据和无效数据的DCE问题进行质量控制（药物1整体上优于药物2，如果患者选择药物2，则认为是无效数据）。每例患者完成7个DCE选择集。

1.3资料收集

正式调查前，本研究团队经过多次讨论和安排部署，制定详细调查方案。调研团队严把调研问卷质量，问卷为纸质版且均由调研人员面对面现场交流沟通完成，减少误差。对于受访者不了解的问题，为便于患者理解，调研人员采用亲切询问的方式，并进行详细的解答，在充分理解的情况下完成回答，提高问卷质量。在收集问卷时，调查者会详细检查问卷，防止出现遗漏或有明显错误的情况，对于有问题的问卷，会及时询问被受访者并核实结果，每份问卷的调查时间控制在15～20 min。

1.4统计学方法

采用Epi Data 3.1软件建立数据库，利用Stata 16.0软件进行统计分析，对南北两地T2DM患者的基本情况、疾病诊疗情况进行描述性分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，计数资料采用相对数表示；建立混合Logit回归模型和条件Logit回归模型进行偏好分析，并采用两个常用准则：赤池信息量准则（akaike information Criterion,AIC）和贝叶斯信息准则（bayesian information criterion,BIC）来衡量统计模型拟合优性。AIC是从预测角度，旨在选择能够提供最佳预测性能的模型，BIC强调模型对观测数据的拟合程度，选择对现有数据拟合最好的模型[25]。采用支付意愿（willingness to pay,WTP）反映不同属性水平变动后患者愿意支付或获得补偿的货币值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1调查对象基本情况

本研究共发放问卷1 443份，回收有效问卷1 388份，有效回收率为96.19%；南方患者中男398例（53.1%）；平均年龄（62.3±12.0）岁；城镇426例（56.8%）；受教育水平为初中及中专293例（39.0%);BMI为（23.0±3.2)kg/m2，医保类型为城乡居民医疗保险397例（52.9%）；家庭年收入为≥8万元264例（35.2%);427例（56.9%）确诊时长5年以上；目前正在服用两种及以上降糖药441例（58.8%);630例（84.0%）更喜欢口服服药方式；386例（51.5%）每月购买降糖药的平均费用（医保报销后）在200元以下；341例（45.5%）服药过程中体质量没有过明显变化；482例（64.3%）服药过程中没有经历过低血糖事件；145例（19.3%）在服药过程中发生过胃肠道不良反应；所患慢性病为冠心病114例（15.2%），心力衰竭52例（6.9%）。

表1 DCE属性及水平

表2 DCE问题示例

北方患者中男314例（49.2%）；平均年龄（61.3±11.5）岁；城镇553例（86.7%）；受教育水平为初中及中专270例（42.3%);BMI为（24.0±3.3)kg/m2，医保类型为城镇居民医疗保险413例（64.7%）；家庭年收入为<2万元201例（31.5%);446例（69.9%）确诊时长为5年以上；目前正在服用两种及以上降糖药411例（64.4%);566例（88.7%）更喜欢口服服药方式；337例（52.8%）每月购买降糖药的平均费用（医保报销后）在200元以下；274例（42.9%）服药过程中体质量没有过明显变化；315例（49.4%）服药过程中经历过低血糖事件；189例（29.6%）在服药过程中发生过胃肠道不良反应；所患慢性病为冠心病131例（20.5%），心力衰竭90例（14.1%）（表3）。

2.2南北两地T2DM患者二线用药偏好及支付意愿差异

对南北两地数据进行混合Logit模型和条件Logit模型分析，得出AIC和BIC的数值。南方混合Logit模型的AIC和BIC值分别为4 853.20和5 066.35，条件Logit模型分别为5 115.26和5 221.83；北方进行混合Logit模型的AIC和BIC值分别为4 088.17和4 296.47，条件Logit模型分别为4 256.34和4 360.49。根据回归模型选择原理，AIC与BIC值越小则回归模型的拟合优度越好，因此，本研究采用混合Logit模型回归结果进行报告。

以患者偏好为因变量，以血糖控制效果、发生低血糖事件的风险、发生胃肠道不良反应的风险、半年内体质量变化、能否保护心血管、服药方式、自付费用为自变量，构建混合Logit回归模型，结果显示，血糖控制效果、发生低血糖事件的风险、发生胃肠道不良反应的风险、能否保护心血管、服药方式、自付费用是南方患者对二线用药偏好的影响因素（P<0.05），半年内体质量变化不是南方患者对二线用药偏好的影响因素（P>0.05）。南方患者对二线用药的偏好依次为：自付费用为0元/月、无胃肠道不良反应风险、血糖控制效果很强、无低血糖事件风险、能保护心血管、服药方式为口服。患者支付意愿排序与偏好属性排序一致，当发生胃肠道不良反应的风险由较高换为无风险时，患者每月愿意支付408.06元；将血糖控制效果很弱换为很强时，患者每月愿意支付404.73元；将发生低血糖事件风险较高换为无风险时，患者每月愿意支付335.40元（表4）。

表3 调查对象个人基本信息和疾病诊治相关信息[例（%）]

血糖控制效果、发生低血糖事件的风险、发生胃肠道不良反应的风险、能否保护心血管、服药方式、自付费用、半年内体质量变化是北方患者对二线用药偏好的影响因素（P<0.05）。患者对二线用药的偏好依次为：自付费用为0元/月、血糖控制效果很强、无低血糖事件的风险、能保护心血管、无胃肠道不良反应的风险、服药方式为口服、半年内体质量变化降低2.0 kg。患者支付意愿排序与偏好属性排序一致，当治疗血糖控制效果很弱换为很强时，患者每月愿意支付435.98元；将发生低血糖事件的风险较高换为无风险时，患者每月愿意支付361.03元；将治疗药物不能保护心血管换为能保护心血管时，北方患者每月愿意支付342.05元（表5）。

3、讨论

本研究采用DCE测量海南省和山西省T2DM患者二线用药偏好，分析偏好差异。结果显示南方T2DM患者偏好选择自付费用为0元/月、无胃肠道不良反应风险、血糖控制效果很强、无低血糖事件风险、能保护心血管和服药方式为口服的二线降糖药物；北方T2DM患者偏好选择自付费用为0元/月、血糖控制效果很强、无低血糖事件风险、能保护心血管、无胃肠道不良反应风险、服药方式为口服和半年内体质量变化降低的二线降糖药物。本研究结果与项目组全国样本人群偏好结果具有良好的一致性[12]。

3.1自付费用和血糖控制效果对南北两地T2DM患者二线用药偏好选择均有显著影响

结果表明，南北两地T2DM患者最偏好的均是自付费用为0元/月。部分年龄大、农村和收入来源少的患者可能为了节省费用而放弃血糖控制效果更好的二线用药。这可能与T2DM患者需要长期服药有关，且大部分T2DM患者有并发症，疾病经济负担因此增加[26]。建议加强T2DM患者疾病管理服务，指导患者建立健康的生活方式，预防并发症的发生，从而有效降低糖尿病对个人和家庭的经济影响[27]。

另外，血糖控制效果是T2DM患者选择二线用药较偏好的因素，这与相关学者的结果一致[28-30]。即使患者了解血糖控制效果强的二线用药可能带来低血糖和胃肠道不良反应风险，仍旧选择血糖控制效果强的二线用药。此外，南方患者更愿意前往综合医院和专科医院购买二线降糖用药，而不太信任乡镇卫生院和村卫生室。这可能是因为基层医疗卫生机构在糖尿病管理方面的随访服务较为不足，导致患者血糖管理的依从性较差。相比之下，北方患者对基层医疗卫生机构较为信任，会及时去社区卫生服务中心和乡镇卫生院进行血糖检查和购买二线降糖用药。北方基层医疗卫生机构会组织糖尿病相关的讲座，对独居老人、文化和收入较低的患者较为关注。因此，建议政府相关部门加强T2DM患者健康管理服务和基层糖尿病管理能力建设，以提高患者对基层医疗卫生机构的信任度和依从性。这样可以更好地满足患者的需求，预防并控制糖尿病并发症的发生，降低其对个人和家庭的经济影响。

3.2发生胃肠道不良反应是影响南方T2DM患者二线用药偏好的重要因素

一项日本的研究指出T2DM患者在选择二线降糖药时，胃肠道不良反应风险是影响T2DM患者决策的关键因素之一[31]。本研究中，南方患者更关注胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、恶心、腹痛、腹泻等是其主要的临床表现[32]，南方19.3%的T2DM患者在服用二线降糖药会出现胃肠道不良反应。这些不良反应会导致患者对二线药物治疗存在恐惧心理，因此在二线药物的选择过程中，患者可能会更倾向于选择无胃肠道不良反应的药物，而不是效果更好的药物。此外，南方部分患者存在药物使用不当的问题。例如，患者可能会随意增加药物的剂量或不按医嘱，这些行为会增加胃肠道不良反应的发生风险。另外，不合理的二线药物选择和联合使用，也可能增加胃肠道不良反应的风险[33]。据调查，南方58.8%的患者服用2种或2种以上的二线降糖药，这种联合用药可能增加胃肠道不良反应的发生。这也有可能是南方患者在选择二线药物时更倾向于考虑胃肠道不良反应风险的原因之一。针对此类现象积极开展糖尿病健康教育对T2DM患者非常重要，实施过程中要考虑患者的个人背景、特殊需求及文化差异，践行“以患者为中心”理念可以帮助患者获取正确的糖尿病用药知识。

表4 南方T2DM患者二线用药偏好及WTP结果

表5 北方T2DM患者二线用药偏好及WTP结果

3.3低血糖事件对南北两地T2DM患者二线用药的选择具有主要影响

南北两地T2DM患者都关注低血糖事件风险，与GÓMEZ-PERALTA等[34]和LV等[8]学者的研究结果一致。本调研发现在服药过程中经历过低血糖事件的患者，南北两地分别为24.9%和49.4%，由此可见北方患者更偏好低血糖事件的风险这一属性，这可能与其经历过低血糖事件有关。在调查中也发现南北饮食存在巨大差异，南方患者偏向细食、少吃多餐、主食是米饭，相对不易发生低血糖事件；而北方患者则倾向于粗食、油腻食物、面食。建议医生引导北方患者合理控制膳食与每日总热量，制订“以患者为中心”的个性化方案，同时分析低血糖事件原因，预防再次发生。

3.4能否保护心血管对北方T2DM患者二线用药偏好

具有较大影响，对南方T2DM患者的二线用药偏好影响有限

心血管疾病是T2DM的主要并发症和致死原因[35]，约30%的T2DM患者合并心血管疾病[36]。在选择二线降糖药物时，心血管风险起着关键作用。尽管糖尿病患者本身心血管事件风险较高，但二线降糖用药通常不会增加心血管事件风险[37]。日本的DCE研究证明降低心血管风险是影响T2DM患者选择二线用药的关键因素[14]。本研究中，北方患者中有131例（20.5%）被医生告知患有冠心病，90例（14.1%）被告知患有心力衰竭，表明患者对心血管疾病有一定的认识，同时也意识到二线降糖用药影响心血管健康的重要性。因此，相较于南方患者，北方患者更偏好降低心血管风险的二线药物的使用。

3.5服药方式和半年内体质量变化对南北两地T2DM患者二线用药偏好影响程度均较低

研究结果表明，南北两地T2DM患者更偏好口服降糖药，占比分别为84.0%和88.7%，这与邓诗姣等[38]的研究结果一致。便捷的给药方式是提高患者服药依从性的关键因素，大多数患者更喜欢可随时服用、方便携带的口服药。治疗方案应考虑患者的偏好，以提高治疗效果[39]。建议药企和研发部门在研发新型降糖药物时应考虑药物的服药方式，以提高患者用药依从性。

另一方面，研究还发现南北T2DM患者对体质量变化较不敏感。在本研究中，南方患者37.2%超重（BMI≥24.0 kg/m2），北方患者50.3%超重。然而，大部分患者并不关注体质量的变化，可能因为本研究提供的属性（血糖控制效果很强和无胃肠道不良反应风险）更符合患者的关注点，与其他研究提供的属性（如轻微低血糖事件的频率和短暂的恶心）有所不同。研究表明，BMI是引发或加重糖尿病的主要因素之一[40-41]。此外，部分患者同时存在高血压、高血脂、高血糖等共病。超重和肥胖的患病率随生活方式改变逐年上升，导致糖尿病患病率也随之增加[42]。因此，控制体质量已成为糖尿病治疗的重要手段[43-44]。建议临床医生关注T2DM患者的饮食状况，对于肥胖患者建议低碳水化合物饮食、极低热量膳食等饮食方式，促进早期T2DM的缓解。此外，督促患者进行自我测量，及时关注体质量变化，做好针对性的预防。

4、小结

本研究基于DCE构建混合Logit模型，了解并分析了南北两地的T2DM患者在选择二线降糖药物时的偏好状况。结果显示，除自付费用外，南方患者主要关注胃肠道不良反应的风险，北方患者主要关注血糖的控制效果。这些研究结果进一步更新了T2DM患者二线用药偏好证据，可以指导临床医生治疗决策，提高患者诊疗依从性和生活质量。但由于本研究所纳入的属性有限，只纳入了7个属性，无法反映其他属性对其用药偏好的影响。另外，虽然在结果部分描述了南北两地患者偏好的不同，但对于这些差异并未进行统计学检验。在后续研究中，可以运用适当的统计方法来验证这些差异的显著性，以增加研究结果的可信度和准确性。

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(72074047); 海南医科大学研究生创新科研课题(HYYB2023A49);

文章来源:曹晨晨,刘志刚,刘世蒙,等.中国南北两地2型糖尿病患者二线用药偏好差异研究[J].中国全科医学,2024,27(34):4264-4272.