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365例新诊断2型糖尿病患者聚类分型甲状腺功能胰岛功能分析

2024-08-22 75 上传者：管理员

摘要：目的参照瑞典Ahlqvist团队的聚类分型方式对新诊断T2DM患者进行分型，以探讨聚类分型下各亚型患者甲状腺功能和胰岛功能指标的特点。方法回顾性收集我院2019年1月—2022年6月365例新诊断T2DM患者的性别、年龄等一般资料及甲状腺功能、胰岛功能等临床资料。使用诊断年龄、BMI、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛β细胞功能指数(HOMA2-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)这5个变量，对新诊断T2DM患者进行K均值聚类分析，分型成功后比较各亚型间甲状腺功能及胰岛功能的差异。结果聚类分型前：女性患者的诊断年龄、HOMA2-β、TSH值、甲状腺抗体阳性率、亚临床甲减患病率均高于男性，BMI、HbA1c、FPG、FT3值均低于男性，差异有统计学意义(P<0.05);INS、CP值在不同性别间比较差异无统计学意义(P>0.05)。聚类分型后各亚型甲状腺功能：SIDD亚型患者的T3、FT3水平均最低，MARD亚型患者的T4、FT4水平均最低，上述差异有统计学意义(P<0.05);而各亚型患者之间甲状腺抗体阳性率和甲状腺疾病患病率比较差异无统计学意义(P>0.05)。聚类分型后各亚型胰岛功能：SIDD亚型患者的胰岛功能和血糖控制情况较差，SIRD亚型患者的IR程度较重；MARD亚型患者的2 h CP最高，2 h INS在SIDD亚型患者中较高、MOD亚型患者中较低，上述差异有统计学意义(P<0.05)。结论聚类分型后各亚型特征稳定，可将新诊断2型糖尿病患者进行一个较为清晰的归类；各亚型间甲状腺功能指标无明显差异，胰岛功能指标特征差异显著。

关键词：
2型糖尿病
甲状腺功能
糖尿病分型
聚类分析
胰岛功能
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近年来，我国糖尿病(Diabetes mellitus, DM)患病率逐年升高，根据最新公布，DM发病率为11.2%,其中90%以上的患者为2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)[1-2]。而T2DM易合并甲状腺功能异常，这可能是由于血糖水平异常影响机体内下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的负反馈调节所致[3]。目前学界公认的DM分型是1999年WHO所提出的，其类型包括T1DM、T2DM、特殊类型DM和妊娠期DM[4]。尽管已沿用多年，但随着DM发病人数的增多和对其研究的不断深入，该分型已不足以指导当前对DM的诊断和治疗。瑞典团队通过聚类分析将新诊断DM分为：严重自身免疫性糖尿病(Severe autoimmune diabetes, SAID)、严重胰岛素缺乏型糖尿病(Severe insulin-deficient diabetes, SIDD)、严重胰岛素抵抗型糖尿病(Severe insulin-resistant diabetes, SIRD)、轻度年龄相关型糖尿病(Mild age-related diabetes, MARD)和轻度肥胖相关型糖尿病(Mild obesity-related diabetes, MOD)[5]。而在各项DM聚类分型研究中，尚未见到有关各亚型患者甲状腺功能的相关讨论。因此，本研究参照其研究思路对我院365例新诊断T2DM患者进行聚类分型，对各亚型的甲状腺功能及胰岛功能指标进行差异性分析。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月—2022年6月于我院内分泌与代谢科住院治疗的新诊断T2DM患者365例。纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病分型及诊断标准，明确诊断为T2DM[4]。②新诊断T2DM患者：T2DM病程在1年内[6]。③患者临床资料完整。④所有纳入的研究对象完全知晓本研究的研究目的与意义。排除标准：①糖尿病急性并发症。②长期服用糖皮质激素、性激素。③合并恶性肿瘤、精神疾病。④严重肝肾功能不全。⑤严重感染、创伤、手术等应激患者。⑥妊娠及哺乳期妇女。本研究已通过兰州大学第二医院伦理委员会的审核(2024A-158)。参考聚类分析[5]将365例新诊断T2DM患者分为MARD组(n=105)、SIRD组(n=117)、SIDD组(n=57)、MOD组(n=86)。

1.2资料采集

回顾性收集患者入院信息：①一般资料：性别、年龄、BMI。②临床资料：HbA1c、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h血糖(2 h PG)、餐后2 h胰岛素(2 h INS)、餐后2 h C肽(2 h CP)、HOMA2-β、HOMA2-IR、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲状腺球蛋白(TG)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。

1.3统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行数据分析，使用诊断年龄、BMI、HbAlc、HOMA2-β、HOMA2-IR5个变量进行K均值聚类分析，非正态分布的数据在聚类分析前进行对数转换。计量资料呈正态分布时使用

表示，两组间比较使用两独立样本t检验，多组间比较使用单因素方差分析，多组间成对比较使用LSD法；非正态分布的计量资料，使用[M(P25,P75)]表示，两组间比较使用曼-惠特尼检验，多组间比较使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验，多组间成对比较使用Nemenyi检验。计数资料使用(n)或(%)表示，组间比较使用χ2检验，多组间成对比较使用邦弗伦尼法校正检验水准。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1聚类分型前不同性别间临床资料对比

新诊断T2DM患者聚类分型前，女性患者的诊断年龄、HOMA2-β、TSH值，TGAb(+)、TPOAb(+)、双Ab(+)阳性率，亚临床甲减患病率均高于男性；男性患者的BMI、HbA1c、FPG、FT3值均高于女性(P<0.05);INS、CP值在不同性别间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1新诊断T2DM不同性别患者一般资料、胰岛功能及甲功指标比较

2.2聚类分型后各亚型甲状腺功能对比

新诊断T2DM患者聚类分型后，SIDD亚型患者T3、FT3水平均最低，MARD亚型患者T4、FT4水平均最低，上述差异有统计学意义(P<0.05)。而各亚型患者之间TGAb(+)、TPOAb(+)、双Ab(+)阳性率和临床甲亢、亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减、FT3异常患病率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3聚类分型后各亚型人群特征和胰岛功能对比

新诊断T2DM患者聚类分型后，SIDD亚型患者的胰岛功能和血糖控制情况较差，SIRD亚型患者的IR程度较重，MOD亚型患者的BMI较高，MARD亚型患者的年龄最大。MARD亚型患者的2 h CP最高，而2 h INS在SIDD亚型患者中较高、MOD亚型患者中较低，上述差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2聚类分析后各亚型的甲状腺功能指标比较[M(P25,P75),n(×10-2)]

表3聚类分析后各亚型的一般资料、胰岛功能指标比较

3、讨论

聚类分析是机器学习的一种形式，已被用作分析各种疾病状态下分类数据的探索性技术，并可用于识别具有不同表型的患者群[7],其可根据事物本身的特质对研究对象进行分类，使得一个特定聚类中的患者相比于其他聚类中的患者更为相似。聚类分析在医学影像学、疾病诊断和分型、疾病预后评估、基因靶向治疗及流行病学等领域均有广泛应用[8]。

T2DM患者的病程、临床表现和转归具有高度异质性，疾病的表现与进展由于受到多方因素影响，使其呈现出各自不同的特征，直接影响个体的预后和治疗反应。基于上述各种复杂性，2017年瑞典Ahlqvist团队率先在第53届欧洲糖尿病研究协会年会上公布了他们对DM的最新分型研究。该研究一经发布，在学术界产生强烈反响，此后相继有不同团队展开了类似的一些探索且获得了较为一致的结果。上述分类主要采用了临床中的6个指标：谷氨酸脱羧酶抗体(Glutamic acid decarboxylase antibody, GADA)、诊断年龄、HbA1c、BMI、HOMA2-IR和HOMA2-β,将新诊断DM患者分为5个亚型，分别为SAID、SIDD、SIRD、MOD及MARD。这种分型方式较好地阐明了自身免疫、胰岛素缺乏、胰岛素抵抗、肥胖等与DM相关的发病机制，并对DM的精准化诊治及并发症预防予以指导和归类管理[9]。例如，SIRD亚型患者中DM肾病、非酒精性脂肪性肝病及动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率要高于其他亚型，而SIDD亚型患者中DM视网膜病变的患病率在各亚型中居高，对DM的早期预防、治疗及并发症防治提供了理论依据[10-12]。

不同于国外报道，由于GADA在中国的阳性比例仅为5.9%[13],且多数地区未将该项目纳入常规检测，因此中国的部分研究仅纳入了除GADA以外的5个指标，将新诊断T2DM患者分为SIDD、SIRD、MOD及MARD 4个亚型，其特征与瑞典团队的研究结果较为一致[9, 14-15]。本研究也展开了相似研究，采用上述5个指标将365例新诊断T2DM患者分为上述4个亚型，分别为MARD(28.77%)、SIRD(32.05%)、SIDD(15.62%)、MOD(23.56%)。其中，SIDD亚型患者的胰岛功能和血糖控制情况较差，SIRD亚型患者的IR程度较重，MOD亚型患者的BMI较高，MARD亚型患者的年龄最大，上述差异有统计学意义(P<0.05)。各亚型特征与瑞典团队的研究结果较为一致，表明该分型较稳定，具有一定的可操作性，可将患者较好地进行归类，指导疾病的诊治和并发症的预测。

T2DM与甲状腺疾病是两种最常见的内分泌代谢疾病，国内外有大量数据支持二者之间有很强的联系。两种疾病合并发生时，将通过免疫及代谢紊乱相互重叠影响甲状腺功能和胰岛功能[16-18]。多项研究显示，甲状腺功能障碍可能会诱发T2DM并导致疾病进展，因此建议新诊断T2DM患者进行甲状腺功能的筛查，早期发现甲状腺功能是否存在异常，同时给予重视和有效治疗，且在后续临床治疗中定期监测并及时处理，预防和避免T2DM患者病情加重[17,19]。目前，在T2DM患者聚类分型研究中，较多见有关脂质代谢、DM并发症及合并症、降糖治疗等方面的讨论，而对于甲状腺功能的分析尚未涉及[9,20-22]。

既往研究表明，中国成人的临床甲状腺功能亢进症患病率为0.78%,亚临床甲状腺功能亢进症为0.44%,临床甲状腺功能减退症为1.02%,亚临床甲状腺功能减退症为12.93%,TGAb阳性率为9.70%,TPOAb阳性率为10.19%[23]。而T2DM患者合并甲状腺疾病的概率高达12.5%～51.6%,约为非DM患者的2～3倍[24-25]。其中以亚临床甲减在T2DM患者中最为常见，其余较常见有临床甲减、甲亢等。综合大量流行病学调查发现，T2DM患者的临床甲状腺功能亢进症患病率为4.4%,亚临床甲状腺功能亢进症为4.0%,临床甲状腺功能减退症为6.4%,亚临床甲状腺功能减退症为10.2%,且女性患者的临床甲减、亚临床甲减患病率显著高于男性[26]。关于T2DM和甲状腺自身抗体间的相关关系，有限的流行病学研究显示，T2DM患者合并甲状腺自身抗体阳性的患病率在10%～43%,女性较男性患者的抗体阳性率更为显著[27]。本研究也对新诊断T2DM患者的甲功异常及甲状腺相关抗体阳性问题进行了分析，结果发现临床甲亢、临床甲减、TGAb(+)的患病率低于正常人群患病率，而亚临床甲亢、亚临床甲减、TPOAb(+)的患病率与正常人群患病率相近，可能是因为：①收集数据时的选择偏倚有关，未来进一步扩大样本量予以观察。②研究对象为1年内新诊断的T2DM患者，还处于疾病发展初期。其中，女性患者中亚临床甲减患病率、TGAb(+)、TPOAb(+)、双Ab(+)阳性率均明显高于男性(P<0.05),与上述报道结果一致。而INS、CP值在不同性别之间无明显差异(P>0.05)。

对所有患者分型后，各亚型间进行了甲功指标的比较。4个亚型间临床甲亢、亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减、FT3异常患病率和TGAb(+)、TPOAb(+)、双Ab(+)阳性率无差异，提示在新诊断T2DM患者中，所用的5个指标仅限于对T2DM聚类分型，对于T2DM合并甲状腺功能异常的聚类分析，可能还需要引入甲状腺相关指标进行深入研究。而SIDD亚型患者的HbA1c值最高，T3、FT3水平均最低，MARD亚型患者的T4、FT4水平均最低，其原因可能是：①高糖可抑制胰岛素分泌，机体长期胰岛素相对或绝对缺乏，导致甲状腺摄碘率降低，抑制TSH释放并阻碍TH合成，FT3浓度降低[28]。②高糖状态会降低体内脱碘酶的含量和活性，酸性代谢物质增多，糖代谢发生异常，抑制T4向T3转化，最终T3含量降低[3]。而在分型后，SIDD亚型患者的FINS、FCP最低，MARD亚型患者的2 h CP最高，而2 h INS在SIDD亚型患者中较高、MOD亚型患者中较低。

4、结论

本研究基于聚类分析验证了新诊断T2DM患者聚类分型结果的稳定性，并表明该分型适用于本地区的T2DM患者；但对于T2DM与甲状腺之间的关系，今后可能还需要纳入甲状腺相关的其他指标进行更深入的聚类分型，在长期、动态的研究中以探讨二者间的关联，指导T2DM合并甲状腺疾病的诊断和治疗。

参考文献:

[2]中国医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)(上)[J].中国实用内科杂志,2021,41(8):668-695.

[7]林兰,倪青,庞健丽,等.基于数据挖掘技术的2型糖尿病辨证规范前瞻性研究[J].中国中医药信息杂志,2011,18(7):9-12.

[8]裴晓蓓,郭立新.糖尿病分型的若干问题探讨[J].中华糖尿病杂志,2019,11(6):379-383.

基金资助:甘肃省自然科学基金项目(21JR7RA416);

文章来源:胡钰敏,陈慧,王雅芝,等.365例新诊断2型糖尿病患者聚类分型后甲状腺功能与胰岛功能分析[J].西部医学,2024,36(08):1185-1189.