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昼夜节律在心血管功能和疾病调控中的研究进展

2021-09-10 755 上传者：管理员

关键词：
上交叉核
心肌梗死
心血管疾病
昼夜节律
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昼夜节律在各个物种中普遍存在，几乎在所有的生物过程中都存在昼夜节律，使生物能够适应24h的昼夜节律，确保最佳的生理功能。昼夜节律参与调节多种生理、心理和行为变化，是生命活动的本质特性之一。昼夜节律是基于细胞自主转录的机制，以时间依赖的方式调节各种生物功能，其产生和维持依赖于多种时钟基因。研究表明，昼夜节律紊乱与心血管生理、代谢以及心血管疾病的发生、发展存在密切的联系，具体表现在：(1)时钟基因广泛表达于心血管系统，并发挥重要的调节功能；(2)交感/副交感自主神经调节、血管舒缩功能、动脉血压、血小板聚集以及纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)等心血管系统核心指标均表现出昼夜节律变化；(3)心血管疾病的发病风险与昼夜节律相关。本研究结合最新研究进展阐述昼夜节律在心血管中的作用以及昼夜节律紊乱与心血管疾病的相关性，并探讨其可能的机制。

1、昼夜节律调控系统组成及分子机制

昼夜节律受到视交叉上核(SCN)和外周时钟的调节。SCN可以独立于或同步外周时钟来影响心血管功能[1]。即存在于SCN的核心时钟基因也能在外周组织中表达和发挥作用，并影响外周组织的昼夜节律[2]。而昼夜节律主要是由核心时钟基因的一系列独特的自我调节相互作用产生的。这些核心时钟基因包括脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1(BMAL1)、昼夜节律运动输出周期蛋白故障(CLOCK)和神经元PAS域蛋白2(NPAS2),这些时钟基因几乎存在于身体的每一个细胞中，包括心脏/血管组织、肾上腺、肾脏、免疫系统，它们通过正反馈或负反馈调节自身的转录和翻译，形成转录-翻译反馈循环[1]。此循环中，核心时钟基因BMAL1/CLOCK或BMAL/NPAS2产物异源二聚化转移到细胞核内与核心时钟基因周期蛋白(PER)1和PER2及隐花色素(CRY)1和CRY2下游启动子区域的DNA核心增强子序列“CANNTG”结合启动转录[3]。其产生的PER和CRY蛋白与BMAL1、CLOCK和NPAS2结合，能够抑制BMAL1、CLOCK和NPAS2表达，导致与时钟基因PER和CRY结合的BMAL1/CLOCK或BMAL/NPAS2产物减少，使时钟基因PER和CRY表达下降。当PER和CRY基因表达水平下降到一定程度，在酪蛋白激酶的磷酸化作用下，PER/CRY复合物降解，释放出BMAL1、CLOCK和NPAS2,开始新的转录周期[3,4]。此外，还存在另一个调节环，由维甲酸相关孤儿受体α和孤儿核受体亚家族1D组成员1竞争BMAL1启动子中的维甲酸相关孤儿受体应答元件结合位点，分别激活或抑制其转录。整个反馈循环约需要24h完成，是哺乳动物生物钟的分子基础，能使生物钟能规律地产生神经和激素信号及基因转录[5,6]。

由于转录-翻译反馈循环的存在，节律性时钟基因的激活导致内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和心肌细胞的各种功能的振荡[7]。昼夜节律调节心脏生理学的一些主要特征，包括心率、心脏代谢、对各种细胞外信号的反应性、收缩性、信号传导以及心脏生长和再生[7]。因此，昼夜节律在心血管系统中发挥着重要作用。

2、昼夜节律系统在心血管系统中的作用

2.1昼夜节律在交感/副交感自主神经调节的作用

自主神经系统与心血管功能密切相关。交感神经和副交感神经都有明显的昼夜节律[8]。静息状态下，健康人血浆肾上腺素和去甲肾上腺素对运动的反应性在夜间和正午有2个波峰。这些因素的晨峰与皮质醇的早高峰重合，因皮质醇可增强交感神经系统作用，这可能进一步增加心血管的不稳定性[9]。同样在静息状态下，健康人副交感神经活动的标志物在夜晚和早晨达到高峰，副交感神经标志物在09:00时下降最多，副交感神经活动对心血管可能是“保护性的”[10]。因此，昼夜节律在交感和副交感自主神经的调节中起着非常重要的作用。

2.2昼夜节律系统对心血管相关指标的影响

不良心血管事件风险在早上达到高峰，许多与心血管系统相关的危险因素也在早上出现高峰，包括血浆皮质醇的昼夜节律高峰、血小板聚集的第1个12h高峰和肾上腺素的最大上升[10]。轮班工作对代谢和心血管风险因素有不利影响，包括血糖、胰岛素和TG水平升高、白细胞计数增加以及动脉粥样硬化的生物标志物抵抗素水平升高[11]。Morris等[12]研究表明，短期的昼夜节律失调(持续3d的12h颠倒行为和环境周期)对健康成年人心血管危险因素产生不利的影响。下面针对不同心血管相关指标进一步展开综述。

2.2.1血压

在24h昼夜节律上，收缩压和舒张压规律性波动[13]。睡眠中的血压通常低于清醒时的血压，并且在醒来后有一个特征性的峰值[14]。健康年轻人中，早晨收缩压上升20～25mmHg(1mmHg=0.133kPa),但对于动脉顺应性和弹性较差的老年人来说，早晨收缩压则上升40～60mmHg[15]。许多心血管事件可能与血压的晨峰有关，但早晨血压升高并不是惟一风险[14]。夜间血压升高(夜间血压无下降)是心血管病死率的敏感指标，与夜间血压下降正常的个体相比，血压未下降个体发生左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死和脑卒中风险增加[16]。

2.2.2血小板聚集

血小板表面激活的膜糖蛋白Ⅰb/Ⅲa、P选择素和糖蛋白Ⅰb的内源性昼夜节律可能是造成不良心血管事件早晨高峰的原因[17]。血小板聚集形成血栓，而血栓是导致心肌梗死和缺血性脑卒中的主要原因[9]。血小板聚集第1个高峰以及血小板表面活化的膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa、P选择素和糖蛋白Ⅰb表达在早晨都出现高峰，与早晨发生不良心血管事件时间一致，表明昼夜节律可能通过调节这些血栓形成因子，导致早晨不良心血管事件发生率增高[17]。

2.2.3PAI-1

PAI-1通过减少组织中纤溶酶原激活剂的产生，减少纤维蛋白和血栓溶解，因此PAI-1能增加不良心血管事件的发生。PAI-1在早晨06:30出现高峰，正是不良心血管事件高发期(早晨06:30～正午)开始的时候，可能是早晨昼夜节律波动形成了血栓凝集前的状态，PAI-1在下午15:30呈现低谷，不受任何行为或环境影响[18]。而早晨正是发生严重不良心血管事件的高峰[19,20]。这些可能与重要血管的血栓形成增加有关。

2.2.4昼夜节律对血管内皮功能的影响

内源性昼夜节律系统损害了血管内皮功能[21]。在受试者中，观察到血管功能的昼夜变化。肱动脉流体介导的血管扩张在午夜最高，早晨08:00和晚上20:00最低，动脉僵硬压力指数在早晨08:00最强，下午16:00和午夜最低[22]。Wang等[13]研究表明，主动脉中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达呈现出强烈的节律性。染色质免疫沉淀技术和启动子分析显示，BMAL1是血管PPARγ的直接靶基因，血管PPARγ可能作为外周时钟的一个组成部分。

3、昼夜节律系统对心血管疾病的影响

3.1昼夜节律紊乱对冠心病的影响

冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或者闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。轮班工作和失眠与心肌梗死的发生率相关(相对危险度为1.23,风险比为1.45)[23,24]。临床研究调查了轮班夜班工作与冠心病发病率的关系，研究对象为较年轻人群，记录累积的轮班工作史，结果显示，在<5年、5～9年和≥10年的轮班工作中，冠心病风险分别增加了12%、19%和27%,说明昼夜节律紊乱对机体心血管系统产生了不利影响[25]。此外，昼夜节律与心肌梗死的预后密切相关，当心肌梗死在早晨发作时，心肌梗死后的长期预后明显更差[26]。

3.2昼夜节律紊乱对心肌缺血再灌注的影响

再灌注心肌治疗开通闭塞的冠状动脉，使得心肌得到再灌注，挽救濒临坏死的心肌或缩小心肌梗死范围，减轻梗死后心肌重构。在睡眠-觉醒转变时，由于心肌细胞昼夜节律时钟基因介导的心脏缺血再灌注的敏感性增加，更容易导致再灌注后心肌梗死[10]。Li等[27]研究表明，Kruppel样转录因子15可能通过调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平来增加心肌对缺血再灌注损伤的敏感性。研究表明，与下午进行相同手术的患者相比，上午进行主动脉瓣置换术患者缺血再灌注耐受性较低，围术期心肌损伤发生率较高[28]。

3.3昼夜节律紊乱对心律失常的影响

心律失常是心血管死亡的主要原因。普遍认为威胁生命的心律失常(室性心动过速和心室颤动)更容易发生在早晨。Black[8]研究表明，SCN调节神经体液因子的昼夜节律，其中最重要的是自主神经系统，它能改变离子传导并作为致心律失常的触发因素。心脏中的时钟基因调节Kcnh2的昼夜节律表达，修饰K+通道基因表达，对正常心室复极很重要[29]。当心肌细胞BMAL1的特异性缺失时，会导致N+和K+通道正常昼夜节律表达的丧失，导致心率下降和心律失常风险增加[14]。

3.4昼夜节律紊乱对心肌病的影响

心肌病是一组异质性心肌疾病，由不同病因引起的心肌病变，导致心肌机械或心电功能障碍，常表现为心室肥厚或扩张。通过时钟基因突变技术培养的Tau基因突变仓鼠的昼夜节律周期为22h。当生活在24h的光/暗周期中时，Tau基因突变仓鼠的寿命变短，并且出现心肌病、纤维化和心脏收缩能力受损。当把Tau基因突变仓鼠置于22h的光/暗周期中时(此时内源性昼夜节律和外源性昼夜节律一致),这种病理变化会出现减弱和反转[30]。这可能是内源性的昼夜节律与外源性环境/行为不同步所导致的。

4、昼夜节律对心血管功能和疾病研究展望

综上所述，心血管功能、危险因素如血压、血管舒缩功能、血小板聚集以及PAI-1等都有明显的昼夜节律变化，心血管疾病的发病、治疗和预后也与昼夜节律密切相关，但其潜在的分子机制仍未阐明，需要进一步研究。随着人们工作的需要，倒班和倒时差的人越来越多，轮班工作者心血管疾病的患病率和病死率更高[31]。了解生物钟的作用机制对于研发新的治疗药物至关重要，在合适的时间给药能最大限度地降低轮班工作者和心血管疾病患者的心血管风险。

文章来源：王明亮,杨大春,孙雄山.昼夜节律在心血管功能和疾病调控中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(09):994-996.