长链非编码RNAKCNQ1OT1在冠心病中的作用研究进展

2021-09-10 384 上传者：管理员

关键词：
RNA
冠心病
动脉粥样硬化
长链非编码
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冠心病是动脉粥样硬化所致的器官损害中的常见类型，也是威胁人类健康的重要杀手，但其发病机制仍未完全阐明。冠心病是一种多基因遗传疾病，是遗传因素和外界环境相互作用的共同结果。遗传易感性作为冠心病发病机制中的重要条件。长链非编码RNA是一类转录本长度>200个核苷酸的非编码RNA分子，近年来发现，长链非编码RNA与多种肿瘤、心血管疾病密切相关[1]。KCNQ1OT1是众多长链非编码RNA中的一种[2]。有研究结果发现，冠心病患者KCNQ1OT1表达上调[3]。证据表明，KCNQ1OT1与冠心病息息相关。故现就KCNQ1OT1在冠心病中的作用展开综述。

1、KCNQ1OT1概述

KCNQ1基因定位于人类染色体11p15.5,小鼠7号染色体，由8～10个母系来源的特异或优先表达的蛋白编码基因和1个父系来源的长链非编码RNAKCNQ1OT1组成。KCNQ1OT1可通过形成一种抑制性的高阶染色质结构来沉默KCNQ1域的多个基因表达；还可以通过与特定的微小RNA(microRNA,miRNA)结合，竞争性地增加靶基因表达。父系来源的KCNQ1OT1基因突变可导致Beckwith-Wiedemann综合征发生[4]。研究发现，KCNQ1OT1表达与冠心病、心力衰竭和心源性猝死的发生发展密切相关[5,6,7]。

2、KCNQ1OT1与其他心血管疾病

KCNQ1OT1基因作为KCNQ1基因的内含子，其功能异常可导致KCNQ1基因表达改变，从而可引起长QT间期综合征。KCNQ1OT1突变或表达下调可降低KCNQ1表达水平，进而延长QT间期，诱发恶性心律失常和心源性猝死[5]。由此可见，KCNQ1OT1在生理情况下的重要意义。Yang等[6]发现，KCNQ1OT1可通过与miR-214-3p相互作用后上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1加重糖尿病心肌病的心肌细胞钙超载，促进纤维化和焦亡，加重高糖引起的的心肌损伤。同样，在多柔比星诱导的小鼠心力衰竭模型中，KCNQ1OT1也发挥破坏作用，KCNQ1OT1可加重细胞水肿、促进肥厚和纤维化，使心功能恶化[7]。KCNQ1OT1还可与miR-2054、miR-181a-5p、miR-30e-5p结合，上调蛋白激酶B,促进心肌细胞病理性肥厚。

3、KCNQ1OT1与冠心病

3.1KCNQ1OT1与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，而脂质沉积于动脉内皮下是动脉粥样硬化的先决条件。ATP结合盒转运体A1(ABCA1)是一种跨膜蛋白，可介导游离胆固醇外排至载脂蛋白(apo)A-Ⅰ,产生新生HDL颗粒。既往研究认为，上调ABCA1表达可以降低脂质沉积、脂质斑块面积，改善动脉粥样硬化[8]。Yu等[9]研究发现，西方饮食的apoE基因敲除小鼠主动脉和脂质过载的人单核细胞白血病细胞系THP-1巨噬细胞ABCA1表达下降，伴随KCNQ1OT1表达升高。KCNQ1OT1可增加动脉粥样硬化斑块面积、促进脂质沉积、降低血清HDL-C水平。KCNQ1OT1通过与miR-452-3p结合而抑制其表达，进而抑制ABCA1表达和胆固醇外流，促进脂质沉积和动脉粥样硬化形成。此外，KCNQ1OT1表达上调还可减少斑块胶原纤维沉积，使斑块趋于不稳定，发生急性冠状动脉综合征。

3.2KCNQ1OT1与心肌梗死

急性心肌梗死是冠心病最凶险的临床表现，随着再灌注策略的优化，心肌梗死后心肌损伤比例明显降低。但心肌坏死仍不可避免，在积极再灌注的同时，通过其他手段减少心肌细胞坏死可最大程度降低心肌损伤。研究表明KCNQ1OT1可能与心肌缺血或坏死明显相关[10]。通过转染敲除KCNQ1OT1后，梗死区心肌凋亡明显减少，由此推测，KCNQ1OT1可作为减轻心肌梗死后心肌损伤的潜在干预靶点。

3.2.1KCNQ1OT1与内皮增生

心肌梗死后微血管反应性增生有助于改善局部心肌缺血缺氧，降低心肌损伤。心肌梗死后，处于增殖期的微血管内皮细胞比例增加，微血管内皮细胞中KCNQ1OT1表达上调[11]。通过基因手段沉默KCNQ1OT1可促进微血管内皮细胞增殖。故KCNQ1OT1可抑制心肌梗死后微血管内皮细胞增殖，加重心肌损伤。

支架置入可治疗冠状动脉狭窄，但支架置入后内皮反应性增生可明显降低支架疗效。药物洗脱支架的应用虽可延缓内皮增生，但支架内再狭窄时有发生。多数研究结果认为，KCNQ1OT1与不良心血管事件有关，但Ye等[12]发现，血管内皮增殖与KCNQ1OT1表达水平呈负相关。该研究发现，心肌梗死后KCNQ1OT1上调可能会抑制支架置入后血管内皮细胞反应性增殖，延缓支架内再狭窄的进展。

3.2.2KCNQ1OT1与缺血再灌注损伤

心肌梗死后早期进行再灌注可明显改善心肌梗死患者预后，但再灌注引起的心肌损伤仍是救治的一大挑战。缺血再灌注后H9C2细胞活力降低；缺血再灌注小鼠心肌组织凋亡增加，TNF-a、白细胞介素(IL)6和IL-1b等炎性因子增多[13]。抑制KCNQ1OT1表达可降低心肌细胞凋亡、恢复细胞活力，还可减轻炎性反应。半乳糖凝集素3可参与心脏疾病引起的炎性反应。Rong等[14]发现，缺血再灌注小鼠心肌组织中半乳糖凝集素3表达上调，抑制KCNQ1OT1可通过和miR-204-5p结合抑制半乳糖凝集素3表达，说明KCNQ1OT1加重心肌再灌注损伤还与半乳糖凝集素3有关。而对脑缺血再灌注损伤的研究发现，沉默KCNQ1OT1可以减轻脑缺血再灌注引起的炎症、坏死、凋亡、内质网应激、氧化应激[15]。由此推测，内质网应激、氧化应激等途径也可能是KCNQ1OT1参与心肌缺血再灌注损伤的作用机制，干预KCNQ1OT1可通过多种信号通路缓解心肌缺血再灌注损伤。

3.3KCNQ1OT1与冠心病的临床研究

研究发现，冠心病患者血清KCNQ1OT1水平明显高于正常对照人群[3]。而ST段抬高型心肌梗死患者血清KCNQ1OT1水平低于非ST段抬高型心肌梗死患者。但对于ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死患者血清KCNQ1OT1水平的差异，尚缺乏合理的解释。

4、总结与展望

KCNQ1OT1在冠心病中的作用受到越来越多的关注。KCNQ1OT1在冠心病各个阶段表达均升高。在冠心病起始阶段，干预KCNQ1OT1可抑制脂质沉积、促进局部胶原沉积而延缓斑块形成，并促进其形成稳定性斑块。而在心肌梗死后，沉默KCNQ1OT1基因可促进微血管增生、减轻缺血再灌注损伤亦或是直接减轻心肌梗死后的心肌损伤，有望成为冠心病一个潜在的干预靶点，但是目前对KCNQ1OT1在冠心病中的作用研究尚处于起步阶段，并且KCNQ1OT1可与多种miRNA相关作用进而影响多种下游因子表达，使其生理病理作用更为复杂。故亟需更为深入研究来探讨其在冠心病中的作用。另外，临床资料也表明，KCNQ1OT1在冠心病诊断和预后方面也有一定价值。但是其诊断特异性较差，在预后方面，是否受其他因素的影响尚需更大规模的临床试验验证。

文章来源：孙亚洲,石少波,杨波.长链非编码RNAKCNQ1OT1在冠心病中的作用研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(09):992-993.