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依洛尤单抗联合阿托伐他汀对极高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者的降脂效果评价

2021-10-11 1060 上传者：管理员

摘要：目的探讨依洛尤单抗联合阿托伐他汀治疗对极高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的降脂效果。方法回顾性分析2020年1—10月山西医科大学第二医院62例行冠状动脉造影明确诊断为冠心病且合并冠状动脉多支病变的极高危ASCVD患者的临床资料,根据降脂方案分为联合组(依洛尤单抗+阿托伐他汀20mg)31例和对照组(阿托伐他汀20mg)31例。比较两组治疗前及治疗4周后总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(GLU)水平及血脂降幅,评价两组降脂效果。结果联合组和对照组治疗4周CHOL、LDL-C水平较治疗前降低(P<0.05);联合组dCHOL、dLDL-C降幅优于对照组(P<0.05);联合组降脂有效率为80.64%高于对照组的54.84%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论依洛尤单抗注射液联合阿托伐他汀及单用阿托伐他汀均可降低CHOL、LDL-C水平,其中联合应用的降脂效果更优,且未出现血糖升高。

关键词：
LDL
PCSK9抑制剂
依洛尤单抗
动脉粥样硬化性心血管疾病
胆固醇
降脂药物
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2020年《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》指出，对极高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的患者将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的干预目标降低至1.4mmol/L以下且较基线降幅超过50%[1]，然而目前即使给予足量的降脂药物治疗，血脂仍难以达到目标水平，前蛋白转化酶枯草杆菌Kexin9抑制剂依洛尤单抗作为一种新型的降脂药物，可有效强化降脂，为老年血脂异常患者带来新的治疗思路。

PCSK9是一种丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏分泌入血，通过与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，引导LDLR降解而减少LDL-C的清除，与动脉粥样硬化密切相关[2,3,4]。新型降脂药物PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9蛋白使循环PCSK9活性降低导致LDLR水平增加，从而促进肝脏对LDL-C的吸收，降低LDL-C水平[5,6,7]。FOURIER[8]、IMPROVEIT[9]、及ODYSSEYOUTCOMES[10]等多项大型研究显示，PCSK9抑制剂在他汀类药物基础上可进一步降低LDL-C水平，降低心血管事件发生风险。本研究采用病例对照研究，探讨PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液对极高危ASCVD患者血脂、血糖的影响，并探讨两种治疗方案的降脂疗效，现报到如下。

1、对象及方法

1.1研究对象

选择2020年1—10月山西医科大学第二医院住院的极高危ASCVD患者62例为研究对象，年龄34～78岁，均行冠状动脉造影明确诊断为冠心病并且合并冠状动脉多支病变。根据降脂方案分为联合组31例和对照组31例。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2纳入和排除标准

纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)行冠状动脉造影明确诊断为冠心病，且合并冠状动脉多支病变；(3)超高危ASCVD患者：参考2018年美国心脏病协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)胆固醇管理指南，根据2020年《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》，发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素[1,11]。排除标准：(1)年龄≤18岁；(2)严重肝肾功能不全或心力衰竭、过敏体质、严重肺部感染、自身免疫性疾病、血液系统疾病、肿瘤；(3)研究过程中发生死亡事件的患者；(4)接受治疗中途出现严重不良反应，无法耐受本研究治疗方案；(5)相关实验室检查不全的患者。

1.3干预方案

两组患者均给予抗血小板等标准ASCVD二级预防治疗。对照组给予口服阿托伐他汀钙片(立普妥，辉瑞制药有限公司)20mg，每晚1次。联合组在口服阿托伐他汀钙片20mg的基础上皮下注射PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液(瑞百安，美国Amgen公司)140mg，1次/2周，或420mg，1次/月。两组疗程均为4周。

1.4观察指标

通过检验数据库录入住院24h内及用药4周后空腹血清总胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、LDL-C、血糖等血液检查结果。分别观察比较两组用药前与用药4周后血脂、血糖水平的变化，比较两组血脂降幅及药物降脂达标率，评价两组降脂疗效。要求所有患者检查前24h内避免进食高脂饮食及饮酒，保持空腹至少10h，抽取前臂静脉血。

1.5疗效评价

有效是指将极高危ASCVD患者LDL-C降低50%和控制LDL-C<1.4mmol/L；无效是指患者LDL-C降低<50%和控制LDL-C≥1.4mmol/L[12]，有效率=有效例数/总例数×100%。

1.6统计学方法

运用SPSS22.0软件进行统计学分析。计量资料呈正态分布以(±s)表示，两组间比较方差齐性采用独立样本t检验，治疗前后采用配对t检验；计数资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验。各检验方法均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组基线资料比较

两组性别、年龄、体质指数、吸烟史、冠心病史、高血压史、糖尿病史、脑卒中史及丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐、同型半胱氨酸(Hcy)、CHOL、TG、HDL-C、LDL-C、血糖水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组治疗前后血脂、血糖比较

两组治疗前及治疗4周CHOL、TG、HDL-C、LDL-C、血糖水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组和对照组治疗4周CHOL、LDL-C水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗前后血脂差值比较

两组dTG、dHDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；联合组dCHOL、dLDL-C降幅优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组降脂效果比较

联合组降脂有效25例，有效率为80.64%；对照组有效17例，有效率为54.84%；联合组降脂有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.724，P=0.030)。

3、讨论

心血管疾病一直是全球疾病的主要死亡原因，动脉粥样硬化在心血管事件中起重要作用。LDL-C已被公认为是ASCVD的一个可调节的危险因素[13]。ASCVD的风险随年龄增长而逐渐增加，因此强化降脂治疗、降低LDL-C、预防ASCVD患者反复发生心血管事件，降低心血管疾病残余风险[12,14,15]，是心血管疾病二级预防的重要治疗措施。然而有大量患者虽已使用足量他汀类药物治疗，LDL-C仍不达标，或是因肌痛、肝损伤等不良反应而不能耐受他汀类药物治疗。PCSK9抑制剂依洛尤单抗作为新一代降脂药物，可强化降脂治疗，帮助LDL-C降至目标水平，进一步减少心血管事件的发生，降低心血管疾病残余风险[16,17,18]，改善已确诊的ASCVD患者的心血管结局。

本研究探讨了依洛尤单抗联合阿托伐他汀对极高危ASCVD患者的血脂和血糖水平的影响，分别观察比较两组治疗前与治疗4周血脂、血糖的变化，比较两组血脂降幅，评价降脂效果。治疗后和治疗前相比，联合组及对照组CHOL、LDL-C明显下降，联合组降脂幅度明显优于对照组，且降脂有效率更高。说明依洛尤单抗注射液联合阿托伐他汀及阿托伐他汀均可显著降低CHOL、LDL-C水平，降低极高危ASCVD患者风险，其中联合组降脂效果更优，且未出现血糖升高。

另一方面，和他汀类药物相比，依洛尤单抗具有更高的安全性。肝功能异常是他汀类药物的禁忌证，然而对于依洛尤单抗，轻度至中度的肝功能不全(Child-PughA或B级)患者无需调整剂量。另外，在31例联合组患者中仅有1例出现注射部位轻微过敏反应，1例用药后出现可耐受的全身疼痛症状，其余29例在用药过程中均未发生不良事件。

本研究与既往发表的大多数研究结果一致，PCSK9抑制剂依洛尤单抗作为一种新型降脂药物，能够有效和强有力地降低循环LDL-C水平，且较他汀类药物具有更高的安全性。本研究尚未发现依洛尤单抗联合阿托伐他汀降脂治疗对新发糖尿病的影响，但由于本研究观察周期短、样本量少，尚不能明确其长期应用是否会对新发糖尿病有影响，需行样本量更大、随访时间更长的临床研究以明确。

参考文献：

[1]《中国循环杂志》编辑部，中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》补充说明[J]中国循环杂志，2017，32(1):53.

[2]葛均波.再论低密度脂蛋白胆固醇的理想目标值[J].上海医学，2019，42(12):707-710.

[3]韩耀霞，张强，边云飞，等.冠心病患者血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9与小而密低密度脂蛋白胆固醇的相关性研究[J]中国动脉硬化杂志，2017，25(4):383-386.

文章来源：杨志英,曹玲,蒙伟豪,周华.依洛尤单抗联合阿托伐他汀对极高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者的降脂效果评价[J].中国全科医学,2021,24(S1):26-29