肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种以心肌肥厚为突出特征的遗传性心肌病，主要由编码肌小节相关蛋白基因突变所致。我国HCM的患病率约为80/10万，其中成人患者超过100万[1]。HCM患者临床症状存在差异，轻者终生无任何症状，重者可发生恶性心律失常、心力衰竭甚至心脏猝死(sudden cardiac death, SCD)等主要心脏不良事件(major adverse cardiac events, MACE)[2],是35岁以下成人SCD最常见的原因。心肌纤维化是HCM的病理特征之一，而钆延迟强化(late gadolinium enhancement, LGE)是目前临床上评价心肌纤维化最有效的影像检查方法。许多研究表明[3,4],LGE的存在、程度及位置与HCM患者的预后密切相关，且LGE程度>15%已纳入2020美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC) SCD风险分层的危险因素[5]。但LGE只能显示局灶或替代性心肌纤维化和分布，对弥漫性纤维化不敏感，并有研究显示，LGE的存在并不总是等同于纤维化的程度[6],具有相同程度LGE的HCM患者可能会出现不同的结局事件[7]。熵(Entropy)是纹理分析中的一阶纹理特征参数，通过量化肉眼无法识别的组织灰度的差异，从而反映心肌的异质性。研究发现[8],左心室熵与心肌梗死患者的死亡率独立相关。左心室熵能否更好地评价HCM患者的预后，目前国内尚缺乏相关研究。基于此，本研究进行如下探讨。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究为历史性队列研究。选取昆明医科大学第二附属医院2018年1月至2021年12月心内科拟诊断并于放射科行心脏磁共振成像(CMR)检查确诊的HCM患者。入组标准：符合2014年欧洲心脏病学会(european society of cardiology, ESC)提出的HCM患者诊断指南[9]:(1)左心室舒张末期最大室壁厚度≥15 mm; (2)有HCM家族史患者左心室舒张末期最大室壁厚度≥13 mm。排除标准：(1)其他致心肌肥厚的疾病，如高血压、主动脉狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等；(2)合并冠心病；(3)已经做过治疗的HCM患者；(4)病史资料不全或图像质量不佳者。最终107例HCM纳入研究。

1.2 基线资料搜集及随访

搜集第1次就诊于本院并确诊为HCM的患者的基线资料，包括年龄、性别、体表面积(body surface area, BSA)、体重指数(body mass index, BMI)、肌酐(creatinine, Cr)、尿酸(uric acid, UA)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、血糖、红细胞压积(hematocrit, HCT)、心率、吸烟史和饮酒史。

随访：通过电话随访和住院电子病例查询，以MACE为终点事件，其中MACE包括：SCD、恶性心律失常、栓塞性脑卒中、置入心律转复除颤器、置入起搏器、心力衰竭再入院[10,11,12]。随访时间从CMR检查时间到发生终点事件或最后一次临床随访日期之间，最后一次随访时间为2022年10月。

1.3 CMR检查

采用Philips Achieva 3.0 T磁共振仪，16通道相控阵心脏线圈，胸前导联心电门控技术行CMR检查。患者静息状态下取仰卧位，所有序列均行动态屏气扫描。定位扫描采用SSh-TSE序列：TR 1791.04 ms, TE 38.63 ms, 层厚6mm, 视野(FOV)350 mm×350 mm, 翻转角(FA)90°。心脏电影采用B-TFE序列：TR 3.08 ms, TE 1.54 ms, 层厚8.0 mm, FOV 350 mm×350 mm, FA 45°。LGE图像采用PSIR-TFE-BH序列，经肘静脉团注钆特醇(0.2 mmol/kg体重，流率3 ml/s)后15 min扫描：TR 4.97 ms, TE 2.35 ms, 层厚10 mm, FOV 320 mm×320 mm, FA 25°。

1.4 图像后处理

使用心脏后处理软件CVI42(circle cardiovascular imaging, 加拿大)对图像进行分析。将心脏电影图像：置于序列概览模块分别测量左心房内径(left atrium diameter, LAD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、右心房左右径(right atrium diameter, RAD)、右心室舒张末期横径(right ventricular end diastolic diameter, RVEDD)、主动脉根窦部内径和左心室最大室壁厚度(left ventricle maximum wall thickness, LVMWT);置于短轴功能模块并半自动勾画心内膜、心外膜轮廓，软件自动计算出左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左心室质量(left ventricular mass, LVM)、左心室质量指数(left ventricular mass index, LVMI)。在LGE图像上，手动勾画左心室心内膜和心外膜的轮廓。为了计算左心室熵，将勾画心内膜和心外膜前、后两组LGE图像导入Python 3.8 (MathWorks, Nattick, MA)软件，根据熵的计算公式[11],得到每层图像的熵。

P(Xi)为信号强度的概率分布，X为信号强度，b为任意选择的基数。由于LGE扫描为连续多层扫描，且每例患者由于心脏大小所获得的LGE图像层数不同，本研究的熵为多层图像的平均熵，即左心室熵。

1.5 统计学分析

使用SPSS 26.0和MedCalc 20.100统计学软件进行数据分析。正态或近似正态分布计量数据使用均数±标准差表示，组间差异比较用t检验；非正态分布计量数据用中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示，组间差异比较用Mann-Whitney U检验；计数数据用例数(%)代表，组间差异比较用χ2检验。

采用单因素和多因素Logistic回归分析影响MACE的危险因素，并建立三个回归预测模型(LVEF单变量预测模型、左心室熵单变量预测模型、左心室熵和LVEF联合预测模型)。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分别确定三个预测模型的曲线下面积(area under curve, AUC),模型间预测效能差异比较采用Delong检验，并通过Youden指数来确定LVEF、左心室熵的最佳截断值。P<0.05为差异有统计学意义。

1.6 重复性检验

在研究对象中随机抽取20例，由两名有CMR诊断经验的医师分别勾画LGE图像的心内外膜，其中一名医师在两周后再进行一次勾画，分别测得左心室熵。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)评价左心室熵在观察者内和观察者间的一致性，ICC>0.75说明一致性较好。两名医师对患者的临床资料均不知情。

2、结果

2.1 MACE组和无MACE组基线资料比较

共纳入HCM患者107例，其中男69例，女38例，年龄13～78岁，平均(51.82±15.23)岁。中位随访时间为23个月，MACE患者34例，其中包括SCD 2例(5.88%),置入心律转复除颤器 5例(14.70%),置入起搏器4例(11.76%),心力衰竭再入院15例(44.11%),恶性心律失常4例(11.76%),栓塞性脑卒中4例(11.76%),无MACE患者73例。两组患者性别、年龄、BSA、BMI、Cr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HCT、Hcy、血糖、心率、吸烟史、饮酒史差异均无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

2.2 MACE组和无MACE组CMR参数比较

MACE组LAD、LVMWT、左心室熵高于无MACE组(P均<0.05),而LVEF低于无MACE组，(P=0.038),两组LVEDD、RAD、RVEDD、主动脉根窦部内径、LVEDV、LVESV、LVM、LVMI比较差异无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

2.3 单因素和多因素Logistic回归分析

将表2中P<0.05的LAD、LVMWT、LVEF、左心室熵进行单因素Logistic回归分析，显示LAD(OR=1.073,95%CI:1.013～1.137,P=0.016)、LVMWT(OR=1.159,95%CI:1.032～1.301,P=0.012)、LVEF(OR=0.963,95%CI:0.932～0.995,P=0.025)、左心室熵(OR=1.623,95%CI:1.198～2.199,P=0.002)是发生MACE的危险因素，进一步多因素分析显示，LVEF(OR=0.960,95%CI:0.927～0.995,P=0.026)、左心室熵(OR=1.600,95%CI:1.148～2.229,P=0.006)是HCM发生MACE的独立危险因素(表3)。

表1 MACE组与无MACE组基线资料比较

表2 MACE组与无MACE组CMR参数比较

表3 MACE危险因素的单因素和多因素Logistic回归分析

2.4 三种预测模型对MACE的预测效能

ROC曲线结果分析显示，3种预测模型对HCM发生MACE的预测效能从大到小依次是左心室熵和LVEF联合预测模型(AUC=0.721,95%CI:0.626～0.803,P<0.001)、左心室熵单变量预测模型(AUC=0.692,95%CI:0.596～0.778,P<0.001)、LVEF单变量预测模型(AUC=0.637,95%CI:0.539～0.728,P=0.025)(图1)。Delong检验三者的预测效能差异无统计学意义(P均>0.05)。LVEF预测HCM患者MACE发生的最佳截断值为52.41%,其敏感度、特异度分别为41.18%、84.93%;左心室熵预测HCM患者MACE发生的最佳截断值为4.975,其敏感度、特异度分别为61.76%、71.23%。

2.5 重复性检验

左心室熵在观察者内(ICC=0.883,95%CI:0.733～0.952)及观察者间(ICC=0.932,95%CI:0.835～0.972)一致性均较好(ICC均>0.75)。

3、讨论

左心室熵是一种基于CMR-LGE图像测量心肌组织异质性的新颖纹理分析技术，可以反映LGE图像中心肌组织的异质程度。熵是描述图像均匀性的数值，具有完全同质像素的图像熵为零，代表组织成分均匀、单一；而心肌不同的组织成分越多，LGE图像信号越不均匀，熵值也越大。因此，熵可以客观、定量、精准地评价心肌组织的异质性，从而反映一定的预后信息。本研究显示，与无MACE组相比，MACE组患者左心室熵明显增高，提示MACE的发生可能与心肌异质性有关，这与Antiochos等[11]研究结果一致。单因素Logistic回归分析显示，左心室熵是MACE发生的危险因素，进一步多因素分析显示，左心室熵仍保持为MACE的独立危险因素，且OR值>1,提示左心室熵越大，HCM患者发生MACE的风险也越大。但Ye等[13]的研究发现，相比于左心室熵，LGE瘢痕熵才是HCM终点事件的危险因素，考虑可能与该研究以室性心律失常为结局有关。LGE瘢痕熵表征了纤维化的异质性，纤维化是发生心律失常的病理基础，而左心室熵更多地反映心肌整体的异质性，进而与不良的心肌重构导致的复合终点事件相关性更大[8]。Cheng等[7]对伴有收缩功能障碍的HCM患者进行研究，发现与LGE异质性相关的纹理参数与不良结局事件相关。另一项针对扩张型心肌病的研究发现[14],基于CMR-LGE图像衍生的纹理参数与患者死亡和心脏移植等结局事件密切相关。

图1 LVEF、左心室熵及其联合模型预测MACE的ROC曲线  

心脏正常的收缩和舒张功能依赖于心肌细胞的数量、形态及特定的排列顺序。HCM患者心肌细胞肥大、排列紊乱及纤维化，从而影响心脏结构和运动，MACE的发生风险也随之提高。本研究显示，MACE组LVMWT大于无MACE组，提示MACE的发生与室壁增厚具有相关性，与Rowin等[15]的研究一致，其机制可能与心肌细胞肥大导致微循环障碍有关，但多因素Logistic回归分析显示LVMWT不是MACE的独立危险因素。此外，MACE组LAD明显大于无MACE组，提示MACE的发生与LAD的扩张相关，但多因素Logistic回归分析显示LAD亦不是MACE的独立危险因素，考虑原因：(1)选择偏倚，本研究纳入的大多数患者并无LAD增大。(2)本研究以MACE为复合终点事件，而室壁的增厚，LAD的扩张、重塑更可能与心律失常事件独立相关。室壁增厚加重心肌重构，导致微血管损伤、心肌缺血，从而导致心肌纤维化[16]。在心肌纤维化的基础上，局部的电生理活动传导异常，易诱发恶性心律失常。此外，室壁增厚导致左室顺应性降低，左室舒张末期充盈压增高，利于左房扩张和重塑[17]。左房扩张进一步导致心房收缩不同步，P波时相延长，从而导致房颤的发生[18]。

心力衰竭是HCM患者预后不良的原因之一，且LVEF<50%的患者发生心力衰竭相关死亡和心脏猝死风险增加。但在本研究15例心力衰竭再入院的患者中，只有7例(46.6%)LVEF降低，提示LVEF保留是HCM患者心力衰竭的主要表现形式，与Liu等[19]的研究一致。LVEF严重降低(<35%)是临床考虑预防性置入ICD的重要指征。在Rowin等[20]的研究中，有20%的LVEF<50%的HCM患者预防性接受了ICD治疗，终止了潜在的致命性心律失常事件，但其中超过2/3的事件发生于LVEF为35%～50%的患者中，提示当LVEF<50%时，就应考虑一级预防置入ICD。本研究进一步以LVEF、左心室熵及两者联合建立回归预测模型，结果显示，LVEF的预测效能最低，其次为左心室熵和两者的联合模型，但Delong检验三者差异无统计学意义，提示左心室熵具有和LVEF相当的预测价值，并可以简化预测模型，左心室熵作为单一预测指标也能对MACE有效预测。通过ROC曲线，本研究获得HCM患者左心室熵和LVEF的最佳截断值分别为4.975、52.41%,这也提示在HCM患者中LVEF正常的患者也易发生MACE,但临床上对于LVEF>50%的HCM患者并不采取过度的干预措施，因此本研究提示左心室熵可能对LVEF保留的HCM患者MACE的发生具有一定的预测价值。

本研究具有一定的局限性：(1)本研究为单中心研究，所有研究人群的CMR图像均使用同一设备获得，设备和场强的差异是否会影响熵的测量，未来还需要进一步的探讨。(2)没有结合细胞外容积分数及LGE瘢痕质量等参数。(3)左心室熵是基于LGE图像，需要使用对比剂，是否可基于native-T1 mapping纹理分析来评估心肌异质性预测MACE是下一步研究方向。

综上所述，HCM患者由于心肌肥厚和微循环障碍可导致心肌变性和纤维化，从而导致心肌异质性增加。基于LGE图像获得的左心室熵可以反映左室心肌整体的异质性，是HCM患者MACE风险的独立危险因素，可有助于HCM风险分层评价。

参考文献:

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[18]邓清文,何森.肥厚型心肌病合并心房颤动的研究进展[J].心血管病学进展,2021,42:327-331.

基金资助:国家自然科学基金项目(编号:82160332);北京医学奖励基金会课题研究项目(编号:YXJL-2022-0665-0214);云南省重点项目(编号:202203AC10007; 202201AY070001-097);昆医附二院院内临床研究项目(编号:ynllT2021010);

文章来源:郑月,马运婷,沙立辉等.基于CMR-LGE图像的左心室熵对肥厚型心肌病患者MACE的预测研究[J].临床放射学杂志,2024,43(02):217-222.