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不同品牌的骨水泥对不同抗生素释放的影响

2020-08-01 1022 上传者：管理员

摘要：目的：探讨不同品牌的骨水泥对不同抗生素释放的影响。方法：将骨水泥样品分为4组，每组6个样本:A组，40gPalacos骨水泥中混入2g万古霉素;B组，40gPalacos骨水泥中混入2g头孢他啶;C组，40gCopal骨水泥中混入2g万古霉素;D组，40gCopal骨水泥中混入2g头孢他啶。制作成直径(10±1)mm、高(20±1)mm的骨水泥圆柱，每组6个，在体外用磷酸盐缓冲溶液(PBS)浸泡，取4h、8h、16h、24h、48h、3d、4d、5d、6d、7d、2周、3周、4周、6周的样本，并应用高效液相色谱仪测定药物洗脱浓度。结果：在为期6周的洗脱过程中，对于万古霉素的释放，A组Palacos骨水泥前3d优于C组Copal骨水泥，而5d到6周时C组Copal骨水泥优于A组Palacos骨水泥;对于头孢他啶的释放，B组Palacos骨水泥在洗脱周期内优于D组Copal骨水泥。结论：万古霉素前期释放及头孢他啶释放选择Palacos骨水泥更佳，万古霉素中后期释放选择Copal骨水泥更佳，在临床中需根据已知敏感抗生素添加于适当的骨水泥载体中来发挥其功效。

关键词：
假体周围感染
抗生素
药学
释放特性
骨水泥
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关节置换术可以明显改善患者关节畸形、疼痛、活动受限等症状，但存在相关并发症，其中感染是最严重的并发症之一。假体周围感染治疗时间长、难度大、花费高，需要大剂量全身静脉应用及口服抗生素来控制，毒副作用较大。抗生素骨水泥用于治疗假体周围感染，患者局部释放较高浓度的抗生素，使感染情况好转。假体周围感染治疗分为两个阶段:第一阶段需移除原关节假体，植入带有抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥临时占位，一方面利用载抗生素骨水泥在局部释放出高浓度的抗生素以控制感染，另一方面占位器可起到填充空腔的作用，防止软组织收缩[1,2,3];第二阶段为感染控制后行再次翻修。目前，一些在关节置换中起固定作用的骨水泥也用于制作占位器，但骨水泥品牌众多，对各类抗生素的释放效果也有所不同，本研究选取Palacos及Copal两种品牌的PMMA骨水泥。已证明可放入PMMA骨水泥中的抗生素包括万古霉素、庆大霉素、利福平、妥布霉素、头孢菌素、美罗培南等[4,5,6,7]。因细菌不同，本研究对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌分别选取的敏感抗生素为万古霉素和头孢他啶。本研究将万古霉素和头孢他啶分别混入Palacos及Copal品牌的PMMA骨水泥后观察其释放特性，以确定两种抗生素在何种骨水泥载体中释放更佳，现报告如下。

1、材料与方法

1.1材料

PMMA骨水泥(PalacosLvHeraeus公司，德国)、PMMA骨水泥(CopalHeraeus公司，德国)、万古霉素(EliLilly公司，日本)、头孢他啶(齐鲁制药有限公司)、岛津10A高效液相色谱仪、自动计时装置、自制骨水泥模具。

1.2方法

1.2.1样本制作

骨水泥样品分为4组，每组6个:A组，40gPalacos骨水泥中混入2g万古霉素;B组，40gPalacos骨水泥中混入2g头孢他啶;C组，40gCopal骨水泥中混入2g万古霉素;D组，40gCopal骨水泥中混入2g头孢他啶。利用自制骨水泥模具，每组制作成6个直径(10±1)mm、高(20±1)mm的骨水泥圆柱体试件。

1.2.2PBS液制作

将2.958g磷酸二氢钾溶于130mL甲醇+870mL纯化水中，再经过混匀、超滤、排气泡，最终制备成pH为7.30的PBS液。

1.2.3洗脱实验

将各组骨水泥圆柱放入无菌玻璃瓶内，在37℃恒温下分别加入5mL的PBS液至完全浸泡，每24h更换PBS液1次，取4h、8h、16h、24h、48h、3d、4d、5d、6d、7d、2周、3周、4周、6周试样液，并应用高效液相色谱仪在波长236nm下测定药物洗脱浓度。其中头孢他啶约在5min时出现洗脱峰，万古霉素则约在16min时出现洗脱峰。

1.3统计学分析

应用SPSS20.0进行统计学分析，并行正态性及方差齐性检验，计量资料以均数±标准差()表示，应用单因素方差分析法处理数据。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

各个时间点测量出的抗生素浓度见表1。经统计分析得出，A组0～3d万古霉素的洗脱浓度较C组高，差异有统计学意义(P<0.05);A组与C组在4d时比较，差异无统计学意义(P>0.05);A组5d至6周的万古霉素洗脱浓度较C组低，差异有统计学意义(P<0.05);B组在各个时间点头孢他啶的洗脱浓度均较D组高，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1各组不同时间点万古霉素及头孢他啶的洗脱浓度

3、讨论

假体周围感染是关节置换术后可能发生的一种严重并发症，其在带来严重经济负担的同时，还会给患者造成严重的身体损害甚至是残疾[8,9]。虽然临床已经使用多种策略治疗假体周围感染，但两阶段治疗仍然是当前的金标准，即取出感染的假体，并将由抗生素骨水泥制成的临时占位器插入髋关节或膝关节[10]。

抗生素骨水泥作为占位器，于假体取出后通过局部释放出较高浓度的抗生素以控制感染。这项技术已使用多年，期间有学者对ALBC的洗脱特性进行了深入研究，认为许多因素改变了抗生素在水泥中的释放，包括添加到水泥中的抗生素的数量、类型以及水泥的孔隙率和表面特性等[11]。有研究还发现可将各种可溶性添加剂(填料)加入到丙烯酸水泥中以增加抗生素的洗脱，包括细菌纤维素、木糖醇、壳聚糖和甘氨酸等[8]。

抗生素在不同品牌骨水泥中的释放情况不同，目前尚无一种品牌骨水泥对各种抗生素释放均非常满意，且何种品牌骨水泥对于某一抗生素释放的效果最佳也未成定论。对于不同抗生素的需求，需选择释放更佳的骨水泥品牌用于制作占位器，最大限度地提高抗生素释放效率，进而提高治疗效果和成本效益。已有许多学者针对以上问题进行相关的研究及探索[12,13,14,15]。Penner等[12]将万古霉素和妥布霉素分别混入Palacos-R、CMW1、CMW3这3种骨水泥中并进行为期9周的洗脱，结果显示，CMW1、CMW3中的万古霉素与妥布霉素释放均少于Palacos-R中的释放，故该研究认为Palacos-R中抗生素的洗脱优于CMW。Cerretani等[13]研究发现，单用万古霉素时，CMW1水泥中的释放优于PalacosR和SimplexP，但当加入两种抗生素后，其结论有所不同，于是将2g万古霉素与2g亚胺培南-西司他丁联用后，SimplexP和PalacosR水泥中万古霉素的释放优于CMW1，与之前单用万古霉素时相反。Wahlig等[14]则认为庆大霉素在PalacosR中的释放是最佳的。也有研究发现，Copal骨水泥中庆大霉素比PalacosR-G骨水泥释放更多且能更有效减少生物膜形成[15]。

Palacos骨水泥应用于控制感染已经多年，被认为是世界上最好的骨水泥;Copal骨水泥是一种较新品牌的骨水泥，对于其抗生素释放的研究不如Palacos骨水泥深入。有研究证实，最常引起人工关节感染的是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性需氧杆菌[16]。万古霉素与头孢他啶已被证明可放置于PM-MA骨水泥中，并可以析出[17,18]。本研究对革兰氏阳性菌及阴性菌分别选取万古霉素和头孢他啶。万古霉素作为糖肽类抗生素，其作用机理是抑制细菌细胞壁合成，对多种革兰氏阳性菌均有良好抗菌作用[19]。头孢他啶作为第三代抗生素，其抗菌作用机制为影响细菌细胞壁的合成，导致细菌溶菌死亡，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌有良好且较广泛的抗菌作用，并可对假单胞菌起作用[16]。本研究将万古霉素和头孢他啶分别混入两种品牌的骨水泥中，比较其释放情况，结果显示，对于万古霉素的释放，Palacos骨水泥前期优于Copal骨水泥，而到中后期Copal骨水泥优于Palacos骨水泥;对于头孢他啶的释放，Palacos骨水泥优于Copal骨水泥，但其原因尚未可知，可能与制作工艺、骨水泥孔隙率等有关。骨水泥中抗生素的释放更多，时间更持久，可以更好地预防及控制感染，是众多骨科医生所追求的。因此，本研究建议当药敏结果为万古霉素，且只是短时间作为占位器控制感染时，可考虑Palacos骨水泥，而若需长期放置可考虑选择Copal骨水泥;而药敏结果为头孢他啶时，选择Palacos骨水泥更佳。本研究未行药敏试验及临床试验，其最终临床效果有待进一步研究。

综上，不同品牌的骨水泥载体均会影响其中抗生素的洗脱特性，需根据已知敏感抗生素添加于适当的骨水泥载体中来发挥其功效，满足临床需要。

宋夏楠,韩天宇,纪振钢,周大鹏.不同品牌骨水泥中抗生素的释放特性研究[J].局解手术学杂志,2020,29(07):529-532.