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精神分裂症肥胖患者应用二甲双胍对胰岛素抵抗及脂代谢的影响

2020-08-01 540 上传者：管理员

摘要：目的：探讨二甲双胍对奥氮平所致精神分裂症肥胖患者血脂代谢的疗效及与胰岛素抵抗的关系。方法：将78例患者随机分为研究组(n=40)和对照组(n=38)，对照组采用奥氮平合并安慰剂，研究组采用奥氮平合并二甲双胍。在治疗前及治疗12周末，分别测定两组患者的体质量、腰围(WC)、体质量指数(BMI)、腰围/身高比(WHtR)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Fins)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、脂联素(APN)、瘦素(LEP)水平，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。应用副反应评定量表(TESS)评估药物安全性。结果：1)治疗后研究组患者的各项指标较自身治疗前以及对照组均改善，且研究组的体质量、WC、BMI、WHtR、TC、TG、LEP及HOMA-IR均显著下降，APN显著上升，差异均具有统计学意义(P均<0.05)。2)研究组治疗前后HOMA-IR变化值与TC、TG、LEP变化值呈显著正相关关系(P均<0.05)，与APN变化值呈显著负相关关系(P<0.05)。3)治疗12周后，两组药物不良反应比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论：二甲双胍可以显著改善奥氮平所致精神分裂症肥胖患者的血脂代谢水平，并且可能与其调节胰岛素抵抗有关。

关键词：
二甲双胍
奥氮平
精神分裂症
胰岛素抵抗
脂代谢
药学
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精神分裂症主要的治疗手段为药物治疗，其中以奥氮平为代表的非典型抗精神病药物，因其锥体外系副反应小，并且有效改善患者的阴性症状、情感症状及认知功能，而成为临床治疗的一线药物。但相关研究发现，患者长期应用奥氮平会出现糖脂代谢异常、胰岛素抵抗等不良反应，不仅会成为罹患糖尿病、心脑血管疾病、代谢综合征的潜在危险因素[1]，增加死亡风险，也常常导致患者中断治疗，影响治疗依从性和远期预后，引起疾病复发[2]。

二甲双胍以其经济、安全、有效的优势，成为目前临床上应用最为广泛的降糖药物之一，除了降糖、改善胰岛素抵抗，还具有调脂、减重、抗炎、抗肿瘤等多种作用，可以延缓甚至阻止抗精神病药治疗后引起的糖脂代谢异常，预防代谢综合征及心脑血管疾病的发生，其临床应用价值已经逐渐引起人们的关注和重视。本研究探讨二甲双胍对奥氮平所致精神分裂症肥胖患者的临床疗效及安全性，进而为药源性肥胖及其脂代谢异常的干预提供理论依据。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取自2015年4月—2017年10月在我院住院治疗的精神分裂症患者。入组标准：1）符合美国精神障碍诊断和统计手册第4版（DSM-IV）中精神分裂症的诊断标准；2）年龄在18～60岁之间，性别不限；3）目前单一应用奥氮平达稳定剂量，持续时间≥3个月；4）经奥氮平治疗后体质量增加≥7%;5）患者及家属对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：1）具有DSM-IV中其他精神疾病诊断；2）近1个月存在物质滥用史；3）近1个月内使用长效抗精神病药物，接受过无抽搐电休克治疗或者经颅磁刺激治疗者；4）患有心、肝、肾等严重躯体疾病或内分泌疾病；5）入组前3个月服用过对体质量及脂代谢有显著影响的药物；6）怀孕以及哺乳期妇女；7）对二甲双胍过敏者。本研究方案经我院医学伦理委员会审查通过。

本研究共纳入82例，研究组和对照组分别有3例和1例退出研究，最终共78例患者完成12周研究，随机分配到研究组（奥氮平合并二甲双胍）和对照组（奥氮平合并安慰剂），两组人数匹配。研究组40例，男21例，女19例，年龄平均（35.18±9.51）岁；身高平均（169.08±8.24)cm；病程平均（7.78±5.14）年；奥氮平剂量平均（16.81±2.83)mg/d。对照组38例，男18例，女20例，年龄平均（36.26±11.80）岁；身高平均（168.50±8.78)cm；病程平均（8.55±5.91）年；奥氮平剂量平均（15.92±3.09)mg/d。两组患者在性别、年龄、身高、病程及奥氮平剂量比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。

1.2方法

1.2.1药物治疗。

两组患者在研究期间单用奥氮平（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010799,5mg/片）治疗，并维持原有剂量。研究组在此基础上合并盐酸二甲双胍250mg,3次/d（深圳市中联制药有限公司，国药准字H44024853,250mg/片）；对照组合并二甲双胍模拟片250mg,3次/d。研究过程中不得换用奥氮平以外的其他抗精神病药物，不得合用心境稳定剂，根据患者病情可酌情使用小剂量苯二氮类药物及苯海索。

1.2.2人体学指标。

于入组及治疗12周末由同一名护士测量两组患者的身高、空腹体质量、腰围（WC），并计算体质量指数（BMI）及腰围/身高比（WHtR）。

1.2.3实验室指标。

于入组及治疗12周末分别抽取空腹肘静脉血5mL，检测空腹血糖（FPG）及空腹胰岛素（Fins）用于计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），并检测相关血脂代谢指标，包括胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、脂联素（APN）、瘦素（LEP）。

1.2.4安全性评估。

于入组及治疗12周末采用副反应评定量表（TESS）评定药物不良反应。

1.2.5统计处理。

采用SPSS22.0软件，计数资料（%）采用χ2检验，计量资料采用t检验，采用Pearson相关分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者人体学指标的比较

治疗前两组患者的人体学指标差异无统计学意义（P均>0.05）。治疗12周，研究组人体学指标较治疗前明显降低（P均<0.05），对照组则显著上升（P均<0.05）。见（表1）。

表1两组人体学指标的比较

2.2两组患者血脂代谢指标及HOMA-IR比较

两组血脂代谢指标及HOMA-IR在治疗前比较差异无统计学意义（P均>0.05）。经过12周治疗，研究组HOMA-IR、TC、TG、LEP均显著下降，APN显著上升（P均<0.05），对照组则相反（P均<0.05）。两组间比较，研究组血脂代谢指标及HOMA-IR较对照组明显改善，差异具有统计学意义（P均<0.05）。见（表2）。

表2两组血脂代谢指标及HOMA-IR比较

2.3研究组治疗前后血脂变化与HOMA-IR的相关分析

研究组治疗前后HOMA-IR、TC、TG、APN、LEP变化值分别为（0.85±0.36）、（0.44±0.13）、（0.28±0.11）、（0.36±0.19）、（4.05±1.04），采用Pearson相关分析，HOMA-IR变化值与TC、TG、LEP变化值均呈显著的正相关（P均<0.05），与APN变化值呈显著的负相关（P<0.05）。见（表3）。

表3研究组血脂变化与HOMA-IR的相关分析

2.4两组患者不良反应的比较

研究组患者出现不良反应为9例共计12例次，发生率为22.5%，对照组患者出现不良反应为7例共计11例次，发生率为18.4%，两组不良反应发生率差异均无统计学意义（P均>0.05）。

3、讨论

目前奥氮平在临床中已广泛应用，但用药后可引起肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢异常等一系列问题，显著增加代谢相关疾病的患病风险，进而威胁患者的健康，影响治疗进程[3]。Arango等[4]对精神障碍患者进行为期6个月的前瞻性研究，发现奥氮平组出现胰岛素抵抗的机率显著高于喹硫平组和利培酮组，而高血糖、高胆固醇及高甘油三酯的发生率也明显升高。因此，如何防治由奥氮平等抗精神病药物引起的代谢异常已成为临床医生亟待解决的问题。

对于非典型抗精神病药物引起的代谢不良反应，目前仍缺乏统一可靠的治疗策略及药物干预。二甲双胍被认为是改善胰岛素抵抗及代谢紊乱的主要药物，其主要作用机制包括：提高周围组织对胰岛素的敏感性，减少肠壁细胞摄取葡萄糖；抑制肝脏糖异生作用和糖原分解，减少肝糖输出；抑制脂质合成代谢途径，减少细胞中脂质的聚积[5]。Wu等[6]研究发现，抗精神病药所致体重增加的患者应用二甲双胍治疗24周，其体重及胰岛素抵抗均明显下降，降低TC、TG及低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平，并且对胰岛素抵抗的改善作用要早于血脂。汪莉等[7]研究发现奥氮平治疗后体重增加的精神分裂症患者，通过二甲双胍干预，胰岛素抵抗水平、TC、TG及脂肪因子均显著改善，可能与肝脏脂肪含量降低存在关联。本研究显示，经二甲双胍治疗后，研究组各项血脂指标及HOMA-IR较对照组明显改善（P均<0.05），提示二甲双胍能有效改善精神分裂症肥胖患者的胰岛素抵抗及脂代谢。

脂联素和瘦素作为重要的脂肪因子，与胰岛素抵抗及胰岛β细胞的功能有着密切的联系[8]。脂联素对胰岛素的生物学效应具有调控作用，与胰岛素抵抗、脂肪分布及沉积的形成有关。瘦素可以控制体重、促进机体的能量消耗、抑制脂肪合成并促进其分解，在血脂代谢及胰岛素抵抗过程中起到重要作用[9]。本研究发现，二甲双胍可显著降低奥氮平所致精神分裂症肥胖患者中血清瘦素水平，并升高脂联素水平，改善胰岛素抵抗，与既往研究结果[10]相似。

既往研究证实胰岛素抵抗与脂代谢异常之间密切相关，胰岛素抵抗被认为是脂代谢紊乱的启动因素之一，而控制脂代谢异常的关键是改善胰岛素抵抗[11]。苏宗荣等[12]研究表明，奥氮平单药治疗的精神分裂症患者加用二甲双胍后，TC、TG及HOMA-IR均显著降低，且TG变化值与HOMA-IR变化值之间呈正相关，认为二甲双胍通过调节胰岛素抵抗水平而抑制脂肪的分解，使体内游离脂肪酸水平下降，从而改善脂代谢紊乱。本研究发现，研究组的HOMA-IR变化值与TC、TG、LEP变化值呈正相关，与APN变化值呈负相关，提示二甲双胍的调脂作用可能是通过改善胰岛素抵抗来实现的。

本研究以奥氮平所致精神分裂症肥胖患者为对象，探讨二甲双胍的干预效果及安全性，具有一定的临床推广应用价值。不足之处在于，本研究入组样本量偏小，且研究的时间相对较短，可能使研究结果存在偏差，在今后的研究中需进一步将样本量扩大，并追踪远期治疗效果，进一步进行研究及验证。

参考文献：

[7]汪莉,隋云川,徐乐平,等.二甲双胍对奥氮平致体重增加精神分裂症患者肝脏脂肪含量的影响[J].中华精神科杂志,2016,49(1):36-41.

[10]张宏.二甲双胍对抗精神药物致精神分裂症体质量增长患者的影响[J].国际检验医学杂志,2019,40(6):683-686.

[12]苏宗荣,赵汉清,汪莉,等.二甲双胍对奥氮平治疗的精神分裂症患者血脂的影响及与胰岛素抵抗的关系[J].中国健康心理学杂志,2014,22(5):646-648.

高英为.二甲双胍对精神分裂症肥胖患者胰岛素抵抗及脂代谢的影响[J].继续医学教育,2020,34(07):148-150.