首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 影像检验论文 > 影像职称论文 > 2型糖尿病患者海马静息态功能连接异常模式研究

2型糖尿病患者海马静息态功能连接异常模式研究

2020-08-06 538 上传者：管理员

摘要：目的：采用静息态功能MRI探讨2型糖尿病(T2DM)患者海马与全脑功能连接(FC)的异常模式，为阐明T2DM脑损害的神经病理生理机制提供影像学依据。资料与方法：前瞻性收集性别、年龄及受教育年限相匹配的56例T2DM患者及48例健康志愿者(对照组)，并行临床变量采集、认知心理量表评定及头颅MRI扫描。以双侧海马为种子点，计算与全脑的FC。比较两组FC改变、认知心理量表的差异及其相关性。结果：与对照组比较，T2DM组患者认知功能评分显著减低(t=-5.153,P<0.001)、汉密尔顿抑郁及焦虑评分显著增高(t=5.402,P<0.001;t=4.898,P<0.001)；左侧海马与左侧顶下小叶、左侧后扣带回及右侧楔前叶间FC显著减低(高斯随机场多重比较校正，校正后单个体素-P<0.005，簇大小-P<0.05);T2DM组患者左侧海马与右侧楔前叶(r=0.271,P=0.044)及左侧后扣带回(r=0.353,P=0.008)间FC值均与高密度脂蛋白呈正相关。结论：T2DM患者存在认知功能损害及抑郁症状，其左侧海马与默认网络多个核心脑区的FC受损，可能是T2DM认知损害和共病抑郁的潜在神经影像学生物标志。

关键词：
2型
磁共振成像
糖尿病
脑损害
加入收藏

2型糖尿病患病率不断升高，其认知障碍发生率显著高于非糖尿病患者[1,2]，且罹患抑郁的风险比正常人群高2～3倍[3]。这种脑损害严重影响患者的自我管理能力及依从性，增加了社会负担。目前T2DM患者脑损害的机制尚未阐明。研究表明，海马中存在丰富的胰岛素受体及糖皮质激素受体，可能与T2DM患者的认知损害和共病抑郁有关[4,5]。静息态功能磁共振成像已广泛应用于包括糖尿病在内的多种认知神经心理疾病的研究，并取得一定的成果[6,7,8,9]，但关于T2DM海马静息态功能连接的研究鲜有报道。本研究拟采用rs-fMRI探讨T2DM患者海马与全脑之间的FC异常模式，为进一步阐明T2DM患者认知损害和共病抑郁的神经病理生理机制提供神经影像学依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

纳入2017年11月—2019年6月在甘肃省人民医院代谢病诊疗中心就诊的63例T2DM患者以及64例性别、年龄、受教育年限匹配的健康志愿者作为对照组。纳入标准：(1)T2DM符合1999年WHO2型糖尿病诊断标准，无严重T2DM并发症[10]；对照组血压、血糖、睡眠无异常；(2)汉族，年龄18～70岁，男女不限；(3)右利手；(4)受教育年限≥6年；(5)纳入研究前2个月未服用任何精神药物。排除标准：(1)有中枢神经系统器质性病变；(2)有精神心理疾病史及家族史；(3)有严重头部外伤史；(4)有酒精依赖及毒物使用史；(5)有明显的听力或视力障碍；(6)妊娠期、哺乳期及目前正在服用避孕药的女性；(7)过去3个月内进行过电抽搐、磁刺激治疗者；(8)有MRI检查禁忌证者。所有受试者均对本研究知情并签署知情同意书。本研究已通过甘肃省人民医院伦理委员会审核批准（2018-088）。

1.2临床变量采集及认知心理量表评定

1.2.1临床变量采集

分别记录两组受试者的性别、年龄、受教育程度及体重指数。记录T2DM患者的病程。T2DM患者禁食至少10h后，清晨8点采集静脉血检测空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、血浆皮质醇等，并通过软件HOMA2Calculator计算稳态模型胰岛素抵抗指数。对照组以指尖采血法测量随机血糖。

1.2.2认知心理量表评定

由经过专业培训的1名副主任医师和1名住院医师对所有受试者进行认知心理量表测定，包括简易智能精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表[11]、汉密尔顿抑郁量表-24项[12]和汉密尔顿焦虑量表[12]。

1.3MRI数据采集及处理

1.3.1MRI数据采集

采用SiemensAgnetomSkyra3.0TMR32通道头线圈采集。受试者清醒平卧，固定头部。由同1名经过培训的放射科医师完成所有扫描。先行常规结构像的MRI平扫，排除颅脑内器质性病变。rs-fMRI采用血氧水平依赖梯度回波-回波平面成像序列，轴面扫描，扫描参数：TR2000ms,TE30ms，翻转角90°、视野（FOV)224mm×224mm，矩阵64×64，层厚3.5mm，间距0.7mm，层数33，激励次数1，每次采集420个时间点，扫描时间14min8s。结构像采用三维颅脑容积MRI序列，矢状面扫描，扫描参数：TR2530ms,TE2.35ms,TI1100ms，翻转角7°，FOV256mm×256mm，矩阵256×256，层厚1.33mm，间距0.665mm，激励次数1，扫描时间5min23s。

1.3.2图像数据预处理

采用基于Matlab的SPM12和DPABI＿V4.0软件对rs-fMRI图像数据进行预处理。具体过程包括DICOM格式转换、剔除前10个时点、层时间校正、头动校正（剔除头动平动>2.0mm，或转动>2.0°的受试者数据）、空间标准化（重采样为3mm×3mm×3mm）、空间平滑（平滑核半高全宽为4mm）、去线性漂移和回归去除协变量（头动、脑脊液、脑白质和全脑均值信号）。由于大脑中的脑白质、脑脊液信号以及头动等可影响进一步分析，故将该信号及Friston24个方向的头动参数作为协变量回归以减少其影响，提高结果的准确性。

1.3.3基于种子点的FC分析

通过WFU＿PickAtlas软件，提取aal模板中的双侧海马作为种子脑区，分别计算双侧海马与全脑各体素之间的FC以及种子脑区的时间序列与全脑各体素时间序列间的Pearson相关系数r。为提高数据的正态性，通过Fisher'sr-to-z变换得到zFC图，再进行后续统计分析。

1.4统计学方法

采用SPSS24.0软件，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。将性别、年龄、受教育程度、体重指数及头动参数作为协变量，以两样本t检验分别比较双侧海马为种子点的全脑FC的组间差异，经高斯随机场（GRF）多重比较校正，以单个体素P<0.005，簇大小P<0.05表示差异有统计学意义。提取组间差异显著脑区的FC值分别与临床变量、认知心理量表评分进行Pearson相关分析。P<0.05表示有统计学意义。

2、结果

2.1基本资料比较

因头动超标，预处理时剔除7例T2DM患者及7例对照者，然后因组间年龄不匹配继续剔除对照组年龄较大的9例，最终纳入56例T2DM患者与48例对照组受试者。两组受试者性别、年龄、受教育年限及体重指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05);MoCA、HAMD-24、HAMA量表评分比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1T2DM组与对照组的基本资料比较

2.2基于种子点的FC分析结果

与对照组相比，T2DM组左侧海马与右侧楔前叶、左侧顶下小叶及后扣带回FC显著减低（表2，图1）。未见左侧海马FC增高的脑区及右侧海马FC显著差异脑区。相关分析显示，左侧海马与右侧楔前叶（r=0.271,P=0.044）及左侧后扣带回（r=0.353,P=0.008)FC值与高密度脂蛋白水平呈弱正相关，见图2。

表2T2DM组与对照组基于种子点功能连接分析的两样本t检验

图1T2DM组与对照组基于种子点功能连接分析的两样本t检验结果

图2T2MD患者功能连接减低脑区的FC与临床变量的相关性

3、讨论

本研究采用认知神经心理量表评分结合静息态基于种子点的FC方法，分析了T2DM患者双侧海马与全脑之间的FC，发现T2DM患者MoCA认知功能评分显著减低，汉密尔顿抑郁及焦虑评分显著增加。左侧海马与后扣带回、右侧楔前叶及左侧顶下小叶间的FC显著减低。T2DM组左侧海马与右侧楔前叶及左侧海马与左侧后扣带回间的FC值均与高密度脂蛋白水平呈弱正相关。

糖尿病伴发认知功能障碍及抑郁症状常见。本组T2DM患者的MoCA评分显著低于对照组，汉密尔顿抑郁评分及焦虑评分显著高于对照组，与文献报道结果一致[1,2,3]。既往研究发现，45%～48%的T2DM患者有轻度认知功能障碍[13,14]，这可能与遗传、炎症及肥胖有关[13,14,15]。T2DM人群中罹患抑郁的患病率高达28%[16]；且T2DM与抑郁之间存在双向联系[17,18]。T2DM人群罹患抑郁的风险高于普通人群，且抑郁也会使T2DM的患病风险增加60%[19]。既往研究发现，T2DM共病抑郁与患者的年龄、病程长短及身体健康状态等有关[20,21]。然而，T2DM伴发认知功能障碍和抑郁的具体机制尚不明确。

海马是大脑边缘系统的重要组成部分，与其他边缘脑区及默认网络存在广泛联系，是学习记忆[22]及高级认知情感加工功能[23]的重要中枢。因海马中存在丰富的胰岛素受体[4]及糖皮质激素受体[5]，故其功能改变可能与T2DM患者认知功能和情绪功能异常密切相关。Wang等[24]的大样本磁共振波谱研究发现，T2DM患者海马肌酸和肌醇升高，肌酸升高提示海马的能量合成存在异常，可能与T2DM胰岛素抵抗及葡萄糖代谢紊乱有关。肌醇升高可能是由于T2DM胰岛素抵抗引起细胞内第二信使传递障碍所致，进一步支持本研究结果。后扣带回、楔前叶及顶下小叶均是默认网络（defaultmodenetworks,DMN）的核心脑区。本研究中，T2DM患者左侧海马与左侧后扣带回、顶下小叶及右侧楔前叶间的FC显著减低，提示T2DM患者的左侧海马与DMN之间的FC受损。DMN涉及的脑区主要包括内侧前额叶、前/后扣带回、楔前叶、颞叶、顶下小叶及海马等，其功能与人脑对内外环境的监测、清醒状态维持、情绪加工、自我内省及情景记忆提取等密切相关[25,26]。在重性抑郁障碍[27]、双相障碍[28,29]及阿尔茨海默病[30]等认知神经心理疾病中均发现了DMN的功能异常。另外，Sun等[31]研究发现T2DM患者的海马与DMN间的FC减低，进一步支持本研究结论。然而，Fang等[32]研究发现<40岁T2DM患者中，左侧海马与DMN的左侧额下回及顶下小叶的功能连接增强。这可能与T2DM不同发展阶段大脑的不同功能重组有关。因此，海马与DMN间FC的异常可能参与了T2DM患者认知损害和共病抑郁的神经病理生理过程。

本研究还发现左侧海马与右侧楔前叶间及左侧后扣带回间FC值与高密度脂蛋白水平呈正相关，提示T2DM患者高密度脂蛋白越低，海马与右侧楔前叶间及左侧后扣带间FC受损越明显。T2DM患者易伴发脂代谢紊乱。Dan等[13]研究发现，T2DM伴轻度认知功能障碍者血浆脂肪素水平显著增加，高血浆脂肪素是T2DM患者认知功能障碍的独立决定因子，进一步支持本研究结论。因此，T2DM左侧海马FC受损与脂代谢紊乱及认知功能有关。但由于纳入样本量有限，本研究未发现静息态FC值与认知功能评分之间的相关性。

总之，T2DM存在显著的认知功能受损及抑郁症状，其左侧海马与多个DMN关键脑区的FC受损，提示海马与DMN间FC受损可能是T2DM患者认知损害及共病抑郁的重要神经病理生理机制。本研究的不足之处在于仅评价了T2DM患者海马的功能连接，未行海马结构分析，故海马功能改变与结构改变的因果关系尚不能阐明。另外，海马可根据不同功能更精细地分为不同的亚区[33]；但本研究并未分析海马各功能亚区与全脑的FC改变。因此，后续研究中应收集更大样本资料，根据海马不同亚区划分，联合结构与功能影像学结合T2DM的认知神经心理量表及临床资料，更全面系统地分析T2DM患者认知及情绪功能受损的神经机制，为早发现和早干预T2DM患者脑损害提供影像学依据。

参考文献：

[8]梅兰,胡心宇,刁显明,等.抑郁症性别差异的静息态磁共振脑功能成像研究.中国医学影像学杂志,2019,27(11):809-812,814.

[9]史丹丹,陈莉,罗天友,等.重性抑郁患者电休克治疗前后脑默认网络的静息态功能磁共振研究.中国医学影像学杂志,2016,24(10):721-724,728.

赵莲萍,柳瑞芳,陆亚姗,黄刚,张文文,何万利.2型糖尿病患者海马静息态功能连接研究[J].中国医学影像学杂志,2020,28(07):482-487.