早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity ,ROP)是主要发生在早产儿和低体重儿的眼部视网膜血管增生性疾病，其临床病理特征主要为新生血管纤维化和视网膜缺血[1]。早产是其最重要的危险因素[2]。据估计全世界每年有1 500万名婴儿早产[3]。我国每年新生儿约2 000万，其中早产儿约140万～200万[4]。随着新生儿总体病死率下降，ROP发生率明显增加。据流行病学调查研究显示，我国每年有30万～40万早产儿出现视网膜病变，发病率达15.2%[5]。

ROP的成因主要在于早产儿过早接触外界环境，其未血管化的视网膜发生纤维血管瘤增生、收缩，并进一步引起视网膜脱离和失明[6]。目前，ROP已成为儿童致盲的首位因素。国外一项184 700名ROP的早产儿大型队列研究发现，10%以上的ROP患儿会发生失明或严重视力障碍[7]。我国的相关流行病学调查也显示，在失明儿童病因中，ROP约占6%～18%[8]。致盲的ROP会对患儿家庭造成重大的社会心理影响。ROP发病隐匿，呈进行性发展，若诊断及时，可通过激光光凝或手术治疗。根据早产儿视网膜病变早期治疗试验，早期治疗有利于改善高危早产儿的视力[9]。因此，做好ROP筛查工作，发现阈值病变并及时转诊治疗对挽救患儿的视功能十分重要。数字化视网膜成像系统可观察并记录视网膜图像，目前，主要应用广角数字视网膜成像系统对ROP患儿进行眼底检查[10]。但是ROP复杂多样，人工诊断需要专业医务人员具有丰富的经验，培养一名优秀的专科医生需要大量的时间成本。同时，眼科和儿科医师严重超负荷工作也会造成ROP漏诊和误诊。此外，我国地区医疗资源不均衡也导致落后地区的患儿不能接受及时有效的筛查诊断。

近年来，随着人工智能和大数据等数字化技术在医学领域的快速发展，深度学习已经在医学图像分析领域广泛使用，与传统的人工识别特性相比，深度学习算法通过端对端的方式从数据中自动学习到有效的特征，从而实现更好的诊断性能。目前深度学习在医学图像处理方面的精度与速度都大有提升，极大地缓解了临床医生的压力。深度学习模型框架主要有卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)、循环神经网络、深度信念网络和深度生成模型等。医学图像分析中应用最广的是CNN。CNN是一类包含卷积计算，具有深度结构的神经网络，其主要由卷积层、池化层和全连接层交叉堆叠而成。卷积层是CNN的核心构造块，可根据特征检测的滤波器转换输入数据，并通过映射关系生成特征输出[11]。

本文综述了深度学习在早产儿视网膜附加病变诊断、分期检测、分区检测和严重程度定量评估等方面的应用，旨在为早产儿视网膜病变的智能诊断与治疗提供参考，为后续进一步的应用研究提供思路。

1、 ROP筛查诊断标准

目前深度学习对ROP筛查诊断标准是参照1984年出版的《国际早产儿视网膜病变分类》(International Classification of Retinopathy of Prematurity,ICROP),在2005年和2021年，ROP国际分类委员会对ICROP进行了第2次和第3次修订。ICROP是基于循证证据和临床经验而形成的一份关于ROP分类标准化专业化术语的共识声明[12]。其使用视网膜分区和分期描述ROP病变程度和范围。分区即用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区描述疾病部位。Ⅰ区：以视盘中央为中心，以视盘中央到黄斑中心凹的2倍距离为半径画圆；Ⅱ区：以视盘中央为中心，以视盘中央到鼻侧锯齿缘为半径画圆，并除去Ⅰ区后的环形区域；Ⅲ区：Ⅱ区以外剩余的部位。分期指根据ROP严重程度分为1期、2期、3期、4期和5期，1期程度最轻，5期程度最重。1期：在眼底视网膜颞侧周边有血管区与无血管区之间出现分界线；2期：眼底分界线隆起呈嵴样改变；3期：嵴样病变上出现视网膜血管扩张增殖，伴纤维组织增殖；4期：发生牵拉性视网膜脱离；5期：视网膜发生全脱离[13]。ICROP还通过附加病变和前附加病变2个概念对ROP严重程度进一步细化诊断。附加病变指严重ROP后极部视网膜血管扩张和迂曲，而前附加病变是指尚不足以诊断附加病变的血管扩张和迂曲[12]。

根据ROP国际分类委员会制订的筛查诊断标准可知，ROP的严重程度由所涉及的视网膜分区、分期和附加病变所共同决定的。在诊断ROP严重性方面，附加病变是非常重要的特征。分期是ROP严重程度的主要参考指标。分区则是ROP具体的病变部位。因此，深度学习算法基于该疾病特点，聚焦ROP附加病变、ROP分期和ROP分区的应用，从而为ROP提供高效、准确的筛查诊断。

2、深度学习在ROP筛查诊断中的应用

深度学习在ROP中筛查诊断中的应用主要包括对ROP附加病变检测、ROP分期检测、ROP分区检测和ROP严重程度定量评估等4个方面。

2.1 ROP附加病变检测

大多数患儿ROP的病变程度较轻，发展速度缓慢，但是5%～10%的患者会发展成为严重的ROP[14]。严重的ROP主要特征是存在附加病变，而眼科医生对ROP附加病变的临床诊断主观且一致性较差，因此开发定量的诊断ROP附加病变方法非常有意义。

2018年，Brown等[15]以美国多中心早产儿视网膜病变成像和信息学队列研究项目收集的5 511张眼底图像作为训练集，构建2组卷积神经网络模型并整合命名为“i-ROP”。第1组CNN使用U-Net结构对眼底图像做血管分割预处理，U-Net结构是目前医学像分割使用较为广泛的网络结构[16];第2组CNN使用Inception-V1架构对分割处理后的眼底图像分类。数据集的5倍内部交叉验证显示，该组模型对诊断ROP附加病变的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线下面积(area under curve, AUC)为0.94。外部独立的100张眼底图像测试显示，该模型对ROP附加病变检测准确率达到91%。结果表明，此深度学习算法可高效准确检测ROP附加病变。

虽然Brown等[15]应用深度学习在ROP筛查中取得较高的准确率，但鉴于研究数据规模较小，为提高深度学习算法检测ROP的准确率，Wang等[17]从成都市妇女儿童中心医院收集20 795张ROP筛查图像，构建一个大规模纵向视网膜眼底图像的ROP数据库，并在数据库中构建深度学习算法。该研究使用Id-Net和Gr-Net两种网络架构，Id-Net主要完成识别任务，Gr-Net架构主要用于分级任务。经测试，该深度学习算法对ROP诊断的灵敏度和特异性分别为96.64%和 99.33%,AUC为0.99,说明该算法在检测ROP上具有较高的灵敏度和准确性。Tan等[18]在澳大利亚新生儿筛查的6 974张眼底图像中也构建诊断附加病变的一种算法。外部的数据集测试显示，该算法对附加病变自动诊断的灵敏度和特异性分别为93.9%和80.7%。该研究与过往研究的不同点是，研究者通过对筛查操作点的优化后，算法模型对附加病变的诊断准确率大大提升，优化后诊断的敏感性是97%,阴性预测值是97.8%。Mao等[19]使用Dense-Net网络在2013年7月至2018年5月温州医科大学附属眼科医院筛查5 711张ROP眼底图像中训练学习。该网络算法不同于过去仅仅分类研究，算法设计者首先对眼底图像中血管和视盘分割后再对疾病进行分类。外部独立的450张眼底图像测试结果显示，该算法对附加病变诊断的敏感度和准确率分别为95.1%和97.8%。该项研究在附加病变诊断的基础上进一步计算评估血管曲率、血管宽度和血管密度等参数，从而实现为ROP的典型病理特征进行辅助性的定量评估。

2.2 ROP分期检测

附加病变和分期都是ROP特定特征，但上述研究仅仅针对ROP的附加病变检测。眼科学专家往往关注ROP分期中的4—5期，4—5期也称为视网膜脱落期。为此，汕头大学国际眼科中心团队[20]把深度学习对ROP的检测研究扩展到ROP分期、眼内出血和附加病变检测等多方面，构建一套基于CNN的多维度ROP筛查系统，并在多维ROP筛查系统基础上整合多系统分析结果，开发一套涵盖网站申请、远程呼叫服务和深度学习算法检测ROP等多功能的云平台。多维度筛查系统主要包括4个维度的独立分类器，分别是眼底图像质量评估、ROP分期诊断、眼内出血检测和附加病变诊断。他们在39 029张眼底图像中构建2组不同架构CNN。外部独立的8 080张眼底图像测试结果显示，所有分类器的灵敏度均高于92%,特异性均高于95%,AUC均高于0.98,表明该多维度模型对ROP分期病变、眼内出血和附加病变检测准确率非常高。该多维度ROP检测系统将有助于综合医院儿科或儿童专科医院实现便利的ROP常规筛查，尤其对于偏远地区或儿科医疗资源匮乏地区具有重要意义。

上述ROP的分期检测主要关注ROP分期的4—5期，4—5期筛查出的患儿往往需要手术，但筛查的目的更多希望将早期患儿筛选出来，因此，ROP分期的1—3期识别非常具有现实意义。ROP的1—3期也称为ROP急性期分期。为了实现ROP急性期分期的检测，Huang等[21]回顾性分析2013年12月至2019年5月收集的筛查数据，在11 372张眼底图像中构建ROP急性期分期诊断专用模型，独立外部244张眼底图像测试显示该算法对ROP急性期分期诊断敏感性和特异性分别是96.14%和95.95%。突出深度学习在协助人类进行ROP筛查方面巨大的潜力。而Chen等[22]在跨人群和不同相机中常规筛查的ROP图像中训练构建CNN模型实现ROP的1—3期的分类检测。外部测试结果显示，该CNN对ROP分期1—3期诊断AUC为0.97,灵敏度为94%。该项研究不仅证实深度学习算法可准确识别ROP分期，而且进一步证明深度学习算法通过增加训练集特征的异质性，可有效提高最终模型的适用范围。

为实现与临床诊断分类标准中的5级ROP分期相一致的完整检测，Peng等[23]提出一套基于三种不同深度卷积神经网络融合的有效检测框架，该框架融合序数分类策略后再用于ROP分期检测。三种不同的CNN分别是ResNet18、Densenet121和EfficientNetB2。这三种网络架构中ResNet18可通过残差连接解决CNN的性能下降问题，Densenet121的密度连接机制可解决深度网络中的梯度消失问题，增强特征传播，EfficientNetB2可平衡网络的分辨率、深度和宽带。三种框架融合后能实现良好的检测效率和诊断精度。该创新性的算法设计在9 794张眼底图像中训练建模。外部独立的635张眼底图像测试结果显示，该算法对分期检测的准确率为98.27%。

2.3 ROP分区检测

过去大部分基于深度学习ROP诊断研究都是对ROP有无附加病变或者ROP分期有无的二分类检测。根据ROP诊断分类标准，视网膜病变的严重程度是由所涉及的视网膜附加病变、分期和分区所共同决定的。临床医生根据观察到的分区可决定患者的随访表，如血管达到Ⅲ区的婴儿很少受到ROP的影响，即使发生ROP也不需要治疗。因此，准确识别视网膜图像中Ⅰ区和Ⅱ区是非常重要的。但是，目前针对ROP分区的识别研究是非常少的。因为早产儿的视网膜血管结构还没有完全发育，从而致使ROP分区检测非常困难。2021年，印度学者Agrawal等[24]开发一套融合U-Net网络和霍夫变换的新型辅助算法检测ROP分区。U-Net架构模型是一个全连接网络，主要有收缩路径和扩展路径两部分，收缩路径用于从图像中提取空间特征，扩展路径用于从编码特征中构建分割图。该结构的优点是需用较少的图像即可完成训练建模[25]。算法开发者使用U-Net分割血管和视盘，视盘分割后结合霍夫转换实现ROP分区高效准确检测。450张独立图像测试显示，该算法对ROP分区检测准确率达98%。基于深度学习的ROP分区高效准确检测识别将有助于医务人员优化早产儿ROP筛查后的随访方案，如高风险的婴儿每周复查一次，低风险的婴儿每两周复查一次，在保证筛查效率的同时减轻疾病筛查负担。

2.4 ROP严重程度定量评估

ROP附加病变的检测或病变分期、分区的检测仅仅提供疾病的静态信息，然而大多数临床医生希望根据ROP的血管病理特征动态变化来评估疾病治疗的效果。Redd等[26]在基于Brown等[15]研究的基础上基于深度学习生成从1到9的一组血管严重性评分。该评分量化每个时间点上的疾病分类结果从而实现对疾病进展的监测。基于深度学习系统开发的血管严重性评分仅根据后极血管形态就可以检测出严重的ROP,而不需要检测病变的分期或者分区。Kishan等[27]在上述研究的基础上回顾性分析2011年7月至2016年12月国际ROP联盟收集的需治疗的ROP患儿眼底图像，从而评估评分对疾病客观监测效果。Choi等[28]则回顾性分析了2011年7月至2016年12月在北美三个医疗中心接受ROP筛查的所有婴儿眼底照片，使用深度学习方法为每张眼底图像生成ROP严重程度评分。两个研究者均对严重程度评分进行统计学多层线性回归分析的结果显示，该血管严重程度评分可用于描述ROP的差异。Greenwald等[29]则评估基于深度学习衍生的血管严重程度量表在一个ROP远程医疗项目中应用。该研究结果显示基于深度学习的血管严重程度评分对检测需转诊的ROP的AUC为0.99。结果表明，深度学习衍生的血管严重程度评分量表也可准确地诊断ROP。Campbell等[30]使用2种方法在499张眼底图像中对血管严重程度量化评分，第1种方法是由4位眼科专家和一位研究员按1～9的标准人工评估眼底图像中血管严重程度，第二种方法是基于深度学习的方法产生血管严重程度评分。研究设计的多变量线性回归及统计学分析结果显示，分区、分期均与严重性评分独立相关。同时一致性结果显示深度学习产生的血管严重性评分与专家评分一致性较高。

上述多项研究表明定量的ROP血管严重程度评分能持续反映需要治疗的ROP的临床疾病进展和治疗后的退行。在临床上应用此评分可以提高对疾病进展的识别，还可根据血管严重程度评分将与过去只主观关注附加病变的诊断治疗意义分开，细化血管严重程度的评估。基于深度学习衍生的ROP严重程度评分可能对监测ROP患者的治疗和疾病复发有重要意义。

3、亟待解决的问题

多项研究表明，深度学习在ROP筛查诊断中具有较高的准确率。基于深度学习的系统模型在简化此类疾病的筛查、分期和治疗方面非常有效，可实现更广的筛查覆盖率。然而，深度学习在ROP筛查应用还存在一些问题。例如，算法开发者构建准确高效深度学习模型需要大量标准的标注数据，但目前ROP眼底图像缺乏统一的标注标准，建立儿童ROP的标准化数据库更是任重而道远[31]。多中心数据共享虽然是一个解决方案，但患者隐私以及相关医学伦理学也是面临的一个挑战[32]。并且深度学习在医学领域应用有个通病，其“黑盒”性很难解释，导致深度学习不能被临床医生和患者信任接受[31],限制其进一步应用。另外深度学习在ROP筛查主要集中于横断面数据，缺乏大规模连续性数据，可能影响其准确性。目前深度学习没有在大规模ROP筛查中部署应用，因此深度学习应用ROP筛查需从流程规范到运行实践再到结果应用等诸多层面不断探索，积累经验。

4、小结

深度学习在ROP筛查诊断应用的最新进展为深度学习算法在小儿眼科智能化应用方面所提供的思路和方向。首先，ROP深度学习筛查系统能够帮助眼科医师在较短的时间内做出高效正确的判断，一定程度上可缓解儿科医师高强度的工作压力，提高儿童医院的医疗工作效率。但是，由于深度学习应用还存在一些问题，未来，多学科专家可将深度学习与现有5G网络技术、物联网和大数据分析等多种数字技术协同互补，进一步增强该类技术在医学应用的准确率和普及率[33]。同时，融合多模态多组学数据，构建可解释性强的模型，有助于提高深度学习系统的诊断和预测能力，并更接近于模拟临床医生的决策过程。

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基金资助:江苏省高等教育教改研究立项课题(2019JSJG639); 江苏省卫生健康委医学科研立项课题重点B类项目(ZDB2020012)资助;

文章来源:杨康,赵太宏,孙玉冰.深度学习算法在早产儿视网膜病变筛查诊断中的应用进展[J].北京生物医学工程,2024,43(03):314-319+326.