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研究在抗癌药物传递系统中纳米碳酸钙的作用

2020-05-25 1244 上传者：管理员

摘要：碳酸钙(CaCO3)具有成本低、生物相容性高、pH敏感性和降解缓慢等特点。纳米CaCO3作为靶向肿瘤组织和细胞的药物载体显示出良好的潜力。它作为新型药物递送系统的一员,可将携带物集中于体内的特定靶点来提高治疗效果,同时副作用小。本文对近年来纳米CaCO3作为抗癌载体的研究现状进行了回顾,并结合纳米CaCO3的pH敏感性和生物降解性等特性展开综述。

关键词：
CaCO3
癌症
纳米颗粒
药物传递
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在过去的几十年中,基于纳米颗粒的药物递送系统因具有独特和优越的性能获得广泛关注。此类递送方式可有效提高药物生物利用度、血清稳定性和药物代谢动力,因此具有更好的治疗效果。目前,在现代制药和治疗领域,纳米给药系统大多数是有机材料和无机材料[1]。其中,无机材料包括碳酸钙(CaCO3)、磷酸钙类化合物、胶体金、硅、氧化铁和层状双氢氧化物等。无机纳米颗粒的主要特征是能控制药物从给药系统中的释放[2]。在控释系统中,活性治疗剂的药物浓度可在预先设定的基础上,通过调控达到缓释目的从而获得预期的效果。其中,CaCO3纳米颗粒是一种良好的药物递送载体,该递送系统可将靶向给药与药物控释相辅相成,当药物分子成功地与靶向特定位点结合后,CaCO3基质的缓慢降解可以使药物在给药后保留更长时间[3]。因此,本文从CaCO3纳米颗粒的制备、CaCO3纳米颗粒作为药物递送载体及其作为基因递送系统三个方面,分别展开综述,并进一步探讨其递送机制,为纳米CaCO3在肿瘤精准治疗领域中的应用提供参考和借鉴。

1、纳米CaCO3

1.1纳米CaCO3概况

纳米CaCO3是最常见的无机生物矿物之一,在过去的几十年中,纳米CaCO3广泛应用于不同的制造领域,如制药学中的药物释控[4]、生物传感和蛋白质封装[5]。CaCO3以3种无水晶型存在:菱形方解石、针状文石和球文石。因方解石热力学稳定性强,是工业应用中最重要的相。球文石由于其较大的孔隙率和表面积,以及可在相对温和的条件下快速分解,是一种较为理想的受控药物递送系统[6]。文石因其生物相容性好,且属于多晶,结构较方解石而言更为致密,故可运用于制备抗癌药物载体和构建骨修复材料修复骨缺损[7]。

1.2纳米CaCO3制备方法

合成CaCO3纳米材料的主要方法包括反相微乳法[8]、复乳法、贝壳的分解、高压均质使用的O/W微乳液法、膜透析系统、化学沉淀法[9]、火焰合成、生物矿化[10]和使用高压喷射均质化器的反应沉淀[11]等。其中,药物-CaCO3纳米颗粒较为普遍的制备方法是乳化技术法和化学沉淀法。在乳化技术法中主要使用反相微乳液技术,即用W/O微乳液液滴作为纳米反应器,将含钙离子的水内相与有机相混合,形成W/O微乳液,同时向体系中加入由碳酸盐离子组成的水溶液,继续混合直到形成CaCO3颗粒,而后用离心机分离纳米颗粒。化学沉淀法通过氯化钙或硝酸钙等水溶液中的钙离子与碳酸钠等水溶液中的碳酸根离子反应来制备CaCO3纳米颗粒[9]。不同的因素,如均质速度、Ca2+/CO32-比、表面活性剂和诱导剂的存在以及药物的浓度都可能影响CaCO3纳米粒子的粒径和载药率[12]。如高均质化速度会导致较高的机械剪切力,从而可以有效地减小粒径[13]。

2、CaCO3纳米颗粒作为药物载体进入癌变部位

由于肿瘤中的微环境通常较正常组织呈酸性,因此CaCO3纳米颗粒的pH敏感性可有效延迟载体基质(pH=7.4)释放药物并将药物浓缩在靶肿瘤组织中。在受控给药系统中,介孔二氧化硅纳米颗粒的pH触发释放特征的制备成本高、耗时且复杂[14]。因此,载药pH依赖性CaCO3纳米颗粒的开发可为抗肿瘤药物的递送和释放提供有效的替代方案。

CaCO3的溶解度随着pH值的降低而增加:Shafiu等[15]制备并测试了具有pH敏感特性和阿霉素高负载能力的CaCO3纳米载体。结果显示,纳米载体中药物的释放能力在体外模拟的酸性肿瘤环境中,高于正常生理(pH=7.4)条件下的释放。因此,DOX在类肿瘤环境中得到缓释,有望促进DOX在骨肉瘤骨癌的临床治疗。此外,直径小于600nm的纳米载体也可以利用肿瘤病变部位的高通透性和滞留效应,促进药物在肿瘤中的内化[16]。该效应可在肿瘤部位聚集纳米颗粒,并在pH值低于正常组织的肿瘤细胞外或细胞内刺激下,激活抗癌药物依托泊苷快速稳定的释放,从而增强其治疗效果[17]。

在光动力疗法的药物输送系统中,传递载体必须负载光敏剂,将其输送到靶细胞,并在靶细胞内释放。而PDT的主要缺点是选择性不足,降低了治疗效率及效果。因此,若抗癌传递载体具有定向传递作用,则可弥补上述不足。Svenskaya等[18]将多孔CaCO3载体(多晶球文石)与光敏剂结合使用,载体在酸性介质中快速降解,形成一种固有的癌症敏感性。因此,在抗癌药物传递体系中,载体基质pH依赖降解的递送系统是较为理想的定向选择体系。

Zhou等[19]报道了一种具有高载药能力的综合性抗癌热疗平台,命名为适体功能化碳酸钙纳米结构平台。研究发现,APT-CCN平台呈现出一些重要的特征:如CCN孔隙结构可高效负载抗癌药物;CCN的pH敏感特性,在溶酶体介导下快速释放抗癌药物;CCN可通过使用靶标特异性适体进行特定靶标。Kim等[20]利用CaCO3纳米颗粒制备了具有pH敏感特性的脂质纳米颗粒制剂,该制剂能够靶向治疗性肽EEEEpYFELV(EV)进入肺癌细胞,同时可调节药物释放。此外,Ueno等[9]制备了集落刺激因子-CaCO3纳米颗粒复合物和促红细胞生成素-CaCO3纳米颗粒复合物。以上纳米颗粒复合物,除了具有缓释作用外,促红细胞生成素和粒细胞CSF的化学稳定性也得到明显提高。CaCO3纳米颗粒作为药物载体,因其pH敏感特性和缓慢的生物降解性从而有效提高载药率及稳定性,此外其作为基因载体也得到广泛运用。

3、纳米CaCO3作为基因载体进入癌变部位

在基因治疗中,携带核酸药物进入靶细胞载体的特性至关重要。与病毒载体相比,非病毒载体具有安全性高、免疫原性低、易于大规模生产等优点。然而,广泛研究的非病毒载体生物相容性低并且存在毒性仍是一个主要的问题。在不同的非病毒基因传递载体的制备中,钙磷与DNA共沉淀技术是一个较优的选择,其制备过程简单,且复合物的生物相容性和生物降解性均较高,因此得到诸多运用。

Chen等[21]制备了用于基因传递的纳米CaCO3/DNA共沉淀物,并考察了Ca2+/CO32-比率对基因传递的影响。研究发现,CaCO3/DNA共沉淀物的大小主要由Ca2+/CO32-比率决定,基于CaCO3方法的基因表达与Ca2+/CO32-比率有关。DNA的包封率随着Ca2+/CO32-比率的降低而增加。此外,与溶液转染相比,固相转染中的CaCO3/DNA共沉淀表现出较低的基因表达水平。总体而言,研究认为基于CaCO3的方法在基因传递方面有很大的潜力。Wang等[22]构建了基于纳米结构的CaCO3基因传递系统,其中包含细胞穿透肽KALA和硫酸鱼精蛋白,合成了KALA/PS/CaCO3/DNA纳米颗粒。研究发现,该双功能纳米颗粒由于增强细胞摄取和核定位而显著提高了基因传递效率。由于治疗性核酸在细胞内及细胞外稳定性均较低,其活性易受到核酸酶的影响,通常在实际应用中受到限制,而该双功能化纳米颗粒在基因治疗中显示出良好的应用前景。

He等[23]评价了CaCO3纳米颗粒作为基因载体,负载靶向VEGF-C的小干扰RNA在体外和体内传递中的运用。在皮下异种移植中,通过CaCO3纳米颗粒转染VEGF-CsiRNA的SGC-7901细胞可有效抑制肿瘤淋巴管生成、肿瘤生长和区域淋巴结转移。同时实时定量PCR也证实了VEGF-C信使RNA在皮下异种移植物中的表达下调。同时,研究发现CaCO3纳米颗粒是一种成熟的siRNA载体,可以抑制淋巴管发生,区域淋巴结转移和原发性肿瘤生长。

由于其安全性、生物相容性以及降解缓慢,基于纳米结构的CaCO3基因传递系统在基因治疗中有很好的应用前景。由无机纳米颗粒和有机聚合物组成的纳米材料具有优越性能。设计有机-无机纳米复合材料通常有两种途径:将无机纳米颗粒添加到聚合物基质中或通过在无机颗粒表面接枝合成聚合物。而聚合物对CaCO3纳米颗粒的表面改性产生了极好的集成度,可以使纳米颗粒与聚合物基质形成良好的界面,有益于癌症药物输送[24]。

4、展望

CaCO3纳米颗粒的重要特征为缓慢降解性以及可被靶向功能化,从而可对癌细胞进行特异性干预,并保持携带药物的持续释放。功能化CaCO3纳米结构的设计为癌细胞输送系统开辟了新的前景。这种结合可产生用于癌症诊断和治疗目的的靶向药物输送系统,同时减少抗癌药物对健康细胞和组织的毒性作用。然而,纳米CaCO3在癌症靶向治疗中仍存在有效药物体内不完全释放、载体不完全降解等问题,造成正常组织细胞凋亡和生长抑制。因此,应从技术角度考虑与纳米CaCO3功能有关的溶解性、吸附性和细胞摄取性[25,26],从而进一步推进纳米CaCO3在肿瘤精准治疗领域中的应用。

参考文献：

[4]张博燃,马净植,张璐瑶,等.仿生体系中评价磷灰石结合肽的矿化调控活性[J].临床口腔医学杂志,2018,34(1):3-6.

[7]周静,冯卓卓,罗洁,等.纳米支架材料在骨组织工程应用中的优势[J].临床口腔医学杂志,2018,34(10):60-62.

何佳颖,沈敏娟,张雨凇,牛丽娜,焦凯.纳米碳酸钙在抗癌药物传递系统中的作用研究进展[J].临床口腔医学杂志,2020,36(05):310-312.