肺癌是常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占85%,然而，NSCLC的5年生存率仅为26%,对全球公共健康构成了重大威胁[1]。淋巴结转移是NSCLC患者预后不良的重要因素之一，也对患者个体化治疗方案的制定具有重要指导意义[2]。传统的影像学方法如计算机断层扫描(computed tomography, CT)、18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正电子发射断层成像/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)被广泛用于评估NSCLC的淋巴结转移[3],其主要依赖于肿瘤和淋巴结的大小、形状和代谢活性等宏观特征，受主观经验影响较大，且在诊断精度方面仍有待提升。近年来，影像组学作为一门新兴的技术，通过分析影像图像的纹理特征等信息，为淋巴结转移的诊断和预测提供了可靠依据[4-5]。本文通过评述影像组学在预测NSCLC淋巴结转移方面的最新应用进展，探讨其如何更好地改善NSCLC患者的诊断和治疗策略。

1、评估NSCLC淋巴结转移的技术现状

NSCLC淋巴结转移是一个复杂的生物学和病理学过程，转移的表型因肿瘤细胞在淋巴结中的数量和占比不同而有所区别，为客观及准确地评估带来了难度。

1.1病理学检查

病理学检查被视为诊断NSCLC淋巴结转移的“金标准”[6]。近年来，随着医学技术的发展，病理学检查范围从传统的通过显微镜观察淋巴结内组织细胞的形态，扩展到结合分子病理学技术，在基因层面进行检测，大大提高了检出率[7]。但是病理学检查在实际操作中面临着一系列挑战。手术或穿刺取样过程可能会增加肿瘤细胞扩散的风险；由于肿瘤细胞在转移淋巴结内分布的空间异质性，穿刺活检可能产生假阴性结果；由于组织样本的检测具有一定的时间异质性，动态评估淋巴结的病理变化在实际操作中颇具挑战[8]。因此，寻找更方便、无创、动态的评估方法成为临床上的迫切需求。

1.2影像学检查

影像诊断是一种非侵入性、可重复的活检替代方法，是诊断NSCLC淋巴结转移的常规方式。

1.2.1 CT

CT作为肺癌诊断中最为重要的检查方式，通过观察图像上淋巴结的大小、形态和密度，判断肿瘤是否已经发生淋巴结转移[9]。通常认为淋巴结的短轴直径≥10 mm时更可能表示转移[10]。此外，淋巴结呈圆形、淋巴结门消失、结间的结块融合，以及密度不均匀等特点也与淋巴结转移相关。随着CT扫描技术不断发展，包括动态增强扫描、靶向CT螺旋扫描、能谱CT扫描以及相关的图像后处理技术等，使得CT扫描在肺癌的诊断中凸显更大优势[11]。然而，CT扫描也存在一定的局限。首先，一些早期的转移淋巴结没有明显的形态学变化，容易被忽视[12]。其次，由于炎症性增生导致的淋巴结增大可能被误认为转移，增加了假阳性的风险。此外，CT结果的解读很大程度上依赖于观察者的主观判断，影响诊断的准确性[13]。

1.2.2 PET/CT

PET/CT结合了PET与CT技术，可以提供形态学和代谢信息，从细胞和分子水平实现功能图像及解剖图像信息优势互补。临床常使用放射性葡萄糖类似物18F-FDG检测身体组织的代谢活性[14],癌细胞因其高代谢特点吸收更多的18F-FDG,在PET/CT图像上显示为代谢活性增高的“热点”[15]。常使用最大标准化摄取值(standard uptake value maximum, SUVmax)衡量组织吸收18F-FDG的程度，如淋巴结的SUVmax超过2.5,通常被视为转移的迹象[16]。有研究表明，18F-FDG PET/CT对淋巴结分期优于CT,其灵敏度和特异度分别为71%～91%和86～94%[17]。然而，多种因素如体重和血糖等都可能对结果产生影响[18],淋巴瘤、结节病和肺炎等疾病也会导致淋巴结呈现高代谢，表现为假阳性[19]。此外，PET/CT价格昂贵、普及度不高，也限制了其临床使用。

1.2.3 MRI

MRI是一种具有无创、软组织分辨率高、无辐射等优势的影像检查技术，通过分析淋巴结大小、形态、边界及内部信号等能对其良恶性作出判断[20-21]。有研究指出，与CT检查相比，MRI对肿大淋巴结和肿块的诊断效能较好[22]。然而，MRI通常需要较长的采集时间，因此会导致运动伪影；此外，MRI的空间分辨率相对较低，可能影响对微小病变的检测；再者，转移性和非转移性淋巴结表观扩散系数临界值的不确定也限制了MRI在准确诊断淋巴结转移方面的能力[23-24]。MRI的以上特点限制了其在肺部肿瘤中的应用。新的技术如热超声回波时间核磁共振成像(ultrashortecho-time magneticresonance image, UTE-MRI)、快速自旋回波脉冲序列成像(fast spin echo, FSE)可提供高空间分辨率和软组织对比度提高检测胸部可疑性结节的敏感性和特异性[25]。

1.2.4 PET/MRI

PET/MRI是一种极具潜力的新型多模态成像技术，不仅可以在低辐射剂量下从PET获得生理代谢信息，还能获得基于MRI的高分辨率形态学数据，在肿瘤的诊断、分期及预后方面具有巨大的潜力[26]。在诊断恶性肿瘤淋巴结转移方面，PET/MRI不仅能直观观察淋巴结形态学特征，还可以间接提供淋巴结内部其他影像学特征。有研究表明，18F-FDG PET/MRI诊断恶性肿瘤淋巴结转移的灵敏度、特异度及受试者工作特性(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under curve, AUC)分别为0.850、0.920和0.920[27],在乳腺癌、宫颈癌及结直肠癌等肿瘤的淋巴结转移诊断中具有较高的临床价值[28-30]。随着特异性对比剂和功能MRI技术的应用，PET/MRI诊断淋巴结转移的价值进一步提高。然而，由于组织质子密度低、信号衰减快、呼吸和心脏伪影明显等因素，其在肺部病变评估中的应用受到很大限制。此外，PET/MRI检查时间过长、有较多禁忌证、价格昂贵等缺点也造成其临床普及度低。

2、影像组学概述

随着医学影像技术的不断进步，影像组学提供了一种新的方法更精准地评估肿瘤的进展和转移[31]。2012年，Balagurunathan[10]等首次提出了影像组学的概念，将视觉图像信息转化为深入的量化特征进行研究。影像组学不仅在评价肿瘤异质性及预测预后等方面发挥重要作用，在预测恶性肿瘤淋巴结转移方面也显示出较高的灵敏度和特异度[32]。影像组学如今已成为精准个体化治疗的重要辅助工具[33],其工作流程涵盖了数据采集、图像分割、特征提取、特征筛选以及模型构建与验证。

2.1数据采集

目前主要通过CT、PET/CT和MRI等设备获取影像信息，但数据的准确性常由于设备及医疗单位的不同受到影响。因此，在数据采集过程中，必须遵循严格的扫描标准，获取高品质和标准化的图像数据，以确保数据的一致性和可比性[34]。

2.2图像分割

图像分割作为特征提取的基础，其准确性直接影响到后续分析的结果。尽管手动分割方法在准确度上有一定优势，但其面临着观察者偏差、效率低下和可重复性差等问题[35]。因此，自动或半自动的图像分割方法日益受到青睐。在影像组学中，开发能够精准识别和分割感兴趣区域(region of interest, ROI)的高级自动图像分割软件成为一个关键环节[36]。这类软件能够减少人为干预，提高数据处理的速度和准确性。

2.3特征提取

从ROI中提取具有代表性的高维特征是影像组学至关重要的步骤。提取的特征主要包括形状、纹理及强度等，各特征又包含诸多详细特征指标，可以提供病变组织结构和功能状态的深入信息，反映影像图像内部的不同信息[37]。

2.4特征筛选

从提取的众多影像特征中选择具有较高重复性和相关性的特征是建立精准影像组学模型的核心。重复性高的特征意味着在不同条件或不同时间点的测量中，这些特征能够显示出一致的结果，从而保证模型的稳定性。相关性强的特征则能够更准确地反映肿瘤的生物学特性，增强模型的预测能力。

2.5模型建立与验证

采用筛选出来的特征构建预测模型需要选择合适的统计或机器学习算法，以便最大化模型的预测效果。此外，构建模型后，需要通过模型测试及验证评估其性能，判断模型在实际临床中的潜力。目前常用的性能评估指标有ROC曲线、区分度和校准度等。

3、影像组学在预测NSCLC淋巴结转移中的应用与探索

近年来，借助影像组学技术分析医学影像图像的组织学纹理特征，从而对肿瘤进行更精准的分类和预后评估，已成为肺癌研究的新趋势。Aerts等[38]首次运用肺癌影像组学特征来预测患者生存期，开启了一系列研究，涵盖肺癌的病理分级、分子类型、治疗响应及预后指标等方面。也有研究者开始使用影像组学预测NSCLC淋巴结转移。

3.1基于CT的模型

癌细胞常侵入周围淋巴结增殖扩散，故原发肿瘤和转移淋巴结间存在一定共性。众多研究将原发肿瘤作为ROI,通过定量计算其影像组学特征构建预测转移淋巴结的模型。Cong等[39]基于411例NSCLC患者CT原发灶肿瘤的影像组学特征，构建了淋巴结转移预测模型，该模型在训练组和验证组中AUC分别达到0.790和0.730,显示出较高的预测效能，且优于常规CT检查和形态学模型。Zeng等[40]基于增强CT的肿瘤靶区(gross tumor volume, GTV;包括肿瘤实质、间质血管和结节内的液泡，不包括正常肺组织)和临床靶区(clinical tumor volume, CTV;指外部扩展为5毫米的GTV周围区域，不包括GTV区域)的放射学特征，开发了影像组学模型，用于预测Ⅰ～ⅡA期NSCLC的淋巴结转移，组合GTV+CTV模型表现出更好的预测性能，其在验证组中AUC达到0.906,优于GTV或CTV模型，为活检前预测NSCLC淋巴结转移提供了新的视角和方法。

需要注意的是，肿瘤与转移淋巴结存在异质性，间接预测可能会产生诊断误差，对淋巴结区域的影像组学特征引起诸多关注。Coroller[41]的研究发现，对比原发肿瘤的影像组学特征，淋巴结特征的影像组学分析在NSCLC放化疗后的病理完全缓解程度及总残留病灶的预测方面优势显著，提示使用影像组学分析淋巴结潜在信息的重要价值。动、静脉期图像分别反映组织血流的灌注和清除情况，在判断淋巴结转移方面均具有重要意义，Sha等[42]构建了3个不同CT扫描时相的影像组学模型，预测NSCLC纵隔淋巴结转移，结果表明，平扫期CT模型的鉴别效能最佳，联合动脉期CT图像可以提高模型的敏感度和阴性预测值。Shin等[43]纳入了132例病理确诊的淋巴结患者，从普通、动脉期和静脉期CT图像中提取了放射性特征，构建了基于CT不同阶段的放射学模型，所有不同阶段的CT放射学模型诊断淋巴结转移均具有较高的精度和准确性。而普通期和静脉期CT扫描与动脉期CT放射学特征相结合，可以进一步提高灵敏度和阴性预测值(negative predictive value, NPV),提示多时相CT的影像组学模型能进一步提高淋巴结诊断的准确性。

在CT影像组学特征分析的基础上，联合临床特征可以更为全面的解析肿瘤和个体特征，有望实现更为精准的淋巴结转移预测。Zhu等[44]分析了100例NSCLC患者的增强CT图像，并与临床危险因素相关联，建立了一个基于原发肿瘤影像组学和血液学肿瘤指标的联合预测模型，有效地预测了NSCLC患者术前淋巴结转移风险。Zheng等[45]提取了CT原发肿瘤组学特征联合临床参数建立了影像组学模型，验证组中AUC为0.700,展现出其临床效用。Cong等[46]从649例ⅠA期NSCLC患者的术前增强CT中提取影像组学特征，联合临床特征构建了复合模型，研究结果表明，影像组学模型(0.851)和复合模型(0.860)的预测AUC值具有可比性，且明显优于临床模型(AUC为0.614)。宋超龄等[47]优化统计方法，使用支持向量机(Support Vector Machine, SVM)机器学习算法构建基于CT影像组学和临床特征的模型能够识别肺癌患者的淋巴结转移状态，AUC达0.886,具有较高的预测精度，为NSCLC患者淋巴结转移状态的评估提供了更精确无创的方法。

3.2基于PET/CT的模型

基于PET/CT的影像组学分析在NSCLC淋巴结转移预测方面同样具有较为广泛的应用。Lv等[48]从183例NSCLC患者的PET/CT图像中提取了原发肿瘤特征，并建立了影像组学模型，有效预测了T1期肺腺癌患者的淋巴结转移。Zheng等[49]回顾性分析716例NSCLC患者的临床变量及原发肿瘤的PET组学特征，使用支持向量机(support vector machine, SVM)建立模型预测纵隔淋巴结转移，其AUC达0.813,提示基于PET/CT的影像组学模型为NSCLC患者的淋巴结分期提供了有用的信息。传统PET/CT对NSCLC淋巴结转移的诊断通常依赖于代谢、大小和形态等参数，而隐匿淋巴结转移的存在使得准确的淋巴结分期更加困难。Wang等[50]开发了一个基于临床特征、PET参数和肿瘤影像组学特征的Nomogram预测模型，以预测cN0实体肺腺癌患者的隐匿淋巴结转移，其一致性指数为0.768,显示出其足够的预测准确性和临床净效益。此外，多模态影像组学分析通过从不同角度反映肿瘤特征，可以进一步提升预测效能。Qiao等[51]从N0期NSCLC患者的CT和PET图像的中提取了原发肿瘤的影像组学特征，并与临床指标相结合，构建了一个Nomogram预测模型，其在训练集和测试集中的AUC分别为0.884和0.881,表现出良好的校准和辨别能力，准确检测了淋巴结微转移。

对比基于原发灶的间接预测，来自转移灶的直接预测有望进一步提升预测精度。Carvalho等[52]通过在FDG-PET图像上对肿瘤及淋巴结提取组学特征，发现基于淋巴结的组学特征较原发肿瘤在预测患者预后方面的AUC略高。在PET/CT检查中，由于反应性增生或肉芽肿性炎症，经常表现为假阳性，Ouyang等[53]联合临床特征、CT特征及PET组学特征建立了一个影像组学模型，用于识别NSCLC患者FDG摄取量增加的转移性淋巴结，其AUC为0.874,显示了对肺门及纵隔淋巴结转移的良好诊断效果。Xie等[54]纳入了124例NSCLC患者的263例经病理证实的淋巴结，使用其PET/CT组学特征并结合影像组学评分和SUVmax,开发并验证了一个Nomogram模型，用于术前定量评估淋巴结转移，AUC为0.872,具有较高的预测精度。Wang等[55]从PET/CT中提取的原发肿瘤和淋巴结的组学特征相结合，构建影像组学模型，AUC达0.930,结果表明对原发性肿瘤和淋巴结影像组学的联合评估可以显著提高T2～T4NSCLC患者淋巴结的预测效率。

3.3基于MRI的模型

近年来，有学者将MRI影像组学应用于肿瘤淋巴结转移的预测。Xia等[56]基于T2加权核磁共振成像开发的影像组学模型预测早期宫颈癌盆腔淋巴结转移，AUC值为0.975,高于传统的形态学标准，在识别淋巴结状况方面具有良好性能。Ma等[57]开发了基于术前动态造影增强核磁共振成像的放射学模型，该模型结合了影像组学特征和临床病理因素，有效识别了乳腺癌患者前哨淋巴结转移。目前，基于MRI的影像组学研究多集中于乳腺癌、直肠癌和宫颈癌等领域[58],基于MRI在肺癌应用中的局限性，其在肺癌淋巴结转移预测中的研究较少。王莹等[59]通过对48例NSCLC患者肺部原发灶三维超短回声时间(three-dimensional ultrashort echo time, 3D-UTE)图像进行特征提取，基于SVM建立的淋巴结预测模型AUC达0.890,展现出较好的预测性能。然而基于MRI的影像组学预测淋巴结转移的可行性及应用价值需更多的研究和进一步探讨。

3.4基于PET/MRI的模型

PET/MRI在恶性肿瘤诊断及分期中有着独特优势，随着医学影像技术的不断进步以及医学计算机算法和大数据分析发展，使用PET/MRI影像组学评估恶性肿瘤的淋巴结转移吸引了研究者的兴趣。Romeo等[60]通过分析117例乳腺癌患者的原发病灶中提取的18F-FDG PET/MRI放射学特征，建立影像组学模型以预测乳腺癌患者腋窝淋巴结状态，在训练及测试集中的AUC分别为0.798和0.839,具有较高的精度。Meng[61]等使用机器学习方法结合3D-UTE、PET、CT放射学特征和临床因素，进一步开发了PET/3D-UTE模型用于评估NSCLC患者的淋巴结状态，与临床、3D-UTE和PET 3个独立模型相比，PET/3D-UTE模型的诊断效果优势显著，为NSCLC淋巴结转移的评估提供了一种新方法。目前，采用PET/MRI影像组学预测淋巴结转移的研究尚处于初级阶段，未来，随着更多的核磁共振序列和成像技术的不断完善，PET/MRI模型预计将在非侵入性预测患者肺癌淋巴结状态方面发挥更重要的作用。

4、结语与展望

近年来，影像组学作为一门新兴技术，在预测NSCLC淋巴结转移显示出独特的优势。首先，影像组学能够通过定量分析影像特征，挖掘并整合人眼无法识别和区分的数字化信息，揭示肿瘤的内部异质性，减少观察者主观解读的依赖。其次，影像组学能够更全面地评估淋巴结，避免由于肿瘤细胞分布不均匀而可能导致的假阴性结果。通过多模态影像的影像组学特征整合，进一步提升预测精度。此外，影像组学能够对淋巴结状态进行连续动态的监测，更有效地指导治疗决策。

目前，影像组学在预测NSCLC淋巴结转移方面仍存在不足。首先，目前的研究多为单中心回顾性研究，可能存在选择偏差，需要更多的前瞻性多中心研究验证其普适性和有效性。其次，不同设备在患者图像采集及处理方面的差异会影响其准确性，需要标准化的数据采集方法及高质量的数据集稳定模型。此外影像组学特征与肿瘤的生物学特性之间的关系尚不明确，需要进一步的研究来阐明。未来，影像组学特征与基因、蛋白和代谢等信息相结合，可以进一步提高淋巴结转移预测模型的准确性，为NSCLC的管理提供更全面、更精确的指导。

参考文献:

[2]吴菁,张常华.肿瘤淋巴结转移的病理学诊断方法研究进展[J/OL].消化肿瘤杂志(电子版),2017,9(2):127-130[2023-10-30].

文章来源:薛璐,王琳琳.影像组学预测非小细胞肺癌淋巴结转移中的作用[J].中华肿瘤防治杂志,2024,31(17):1094-1100.