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变应性支气管肺曲霉病复发患者血清半乳甘露聚糖水平与烟曲霉特异性抗体

2025-03-27 63 上传者：管理员

摘要：目的探究变应性支气管肺曲霉病(ABPA)复发患者血清半乳甘露聚糖(GM)水平与烟曲霉特异性抗体水平的关系｡方法回顾性分析2020年6月—2023年6月确诊并经激素治疗ABPA的124例患者作为研究对象,以治疗后复发情况分组为非复发组(n=72)和复发组(n=52)｡分别记录两组患者的临床资料､血常规指标､GM以及烟曲霉特异性抗体水平｡结果复发组患者年龄､白细胞(WBC)､中性粒细胞(NEU)､淋巴细胞(LYM)､嗜酸性粒细胞数(EOS)､GM､血清总免疫球蛋白E(tIgE)､烟曲霉特异性免疫球蛋白E(sIgE)和烟曲霉特异性免疫球蛋白G(sIgG)水平均高于非复发组患者(P<0.05)｡GM与sIgE､sIgG之间存在一定的非线性关系(P<0.05)｡GM､sIgE､sIgG均与ABPA复发风险存在独立相关性(P<0.05),与ABPA复发风险呈非线性剂量-反应关系(Pfor non linear<0.005)｡不同GM水平下､sIgE､sIgG越高,ABPA复发率越高｡GM与sIgE､sIgG存在交互作用｡结论 GM,sIgE､sIgG升高,ABPA复发率升高｡ABPA复发患者血清GM水平与烟曲霉特异性抗体相关｡

关键词：
半乳甘露聚糖
变应性支气管肺曲霉病
复发
烟曲霉特异性免疫球蛋白E
烟曲霉特异性免疫球蛋白G
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过敏性支气管肺曲霉病( allergic bronchopulmo⁃nary aspergillosis, ABPA)由烟曲霉引起,常见于哮喘或囊性纤维化患者[1]｡其临床表现多样,包括哮喘加重､咳嗽､痰黏及肺部影像学异常等[2],ABPA治疗持续时间长,会经常复发,需要长期进行随访监测[3]｡半乳甘露聚糖(galactomannano, GM)作为曲霉菌细胞壁成分,早期感染时即释放入血,对曲霉病早期筛查至关重要[4]｡烟曲霉特异性抗体则在曲霉感染后特异性免疫反应中形成,患者体内水平显著高于健康人群[5]｡目前,GM和烟曲霉特异性抗体多用于ABPA诊断,对复发监测研究较少｡本研究探讨复发患者血清GM与烟曲霉特异性抗体水平关系,旨在为监测ABPA复发提供理论支撑｡

1、材料与方法

1. 1研究对象

回顾性分析2020年6月至2023年6月在潍坊市人民医院确诊并经激素治疗的124例ABPA患者作为研究对象｡患者激素治疗后,每6 ~ 8周进行1次随访,共随访1年｡根据随访结果,以治疗后的复发情况分为非复发组(n = 72)和复发组(n = 52)｡纳入标准:1)符合《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)》[6]的相关诊断标准;2)患者病历资料完整,年龄大于18岁｡排除标准:1)未进行ABPA相关影像学及实验室检查的患者;2)合并其他真菌感染患者;3)合并恶性肿瘤患者;4)合并肺结核病患者;5)合并免疫系统疾病患者;6)合并脏器功能严重不全患者｡ABPA未复发判定标准:1)患者停止用药后3个月,临床症状消失,复查时,肺部浸润影或其他异常变化全部吸收,影像学正常,实验室指标在正常范围,曲霉菌血清总免疫球蛋白E( total immunoglobulin E, tIgE)､烟曲霉特异性免疫球蛋白E( specific immunoglobulin E, sIgE)､烟曲霉特异性免疫球蛋白G( specific immunoglobulinG, sIgG)正常值范围内｡2)患者停止用药后3个月临床症状稳定,患者未出现新的或加重的ABPA相关症状｡复查时,胸部CT检查显示肺部情况未出现新的浸润影等异常变化｡实验室指标正常,tIgE､sIgE､sIgG水平维持在正常范围内或轻度升高｡满足1)或2)任意一条即为未复发｡ABPA复发判定标准:患者临床症状和肺部影像学加重,且tIgE水平高于正常值的2倍及以上｡本研究已经获得潍坊市人民医院伦理委员会批准(审批号:VE⁃ASHMA⁃21003)｡患者及家属对本研究知情并签署知情同意书｡

1. 2研究方法

1. 2. 1临床资料收集:

收集两组患者的临床资料,包括:性别､年龄､体质指数､吸烟史､既往呼吸系统相关病等｡

1. 2. 2血常规指标检测:

收集两组患者的血常规指标参数,包括白细胞(white blood cell, WBC)､中性粒细胞( neutrophil, NEU)､淋巴细胞( lymphocyte,LYM)､嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)｡

1. 2. 3半乳甘露聚糖抗原检测:

采集两组患者晨起空腹静脉血5 mL,分别分装,以3 000 r/ min离心10 min后取上层血清,置于-20℃ 条件下储存或立即送检｡采用酶联免疫吸附试验检测GM｡

1. 2. 4血清免疫学检测:

采集两组患者晨起空腹静脉血5 mL,分别分装,以3 000 r/ min,离心10 min后取上层血清,置于- 20℃ 条件下储存或立即送检｡采用酶联免疫吸附试验检测tIgE､sIgE和sIgG｡

1. 3统计学方法

利用SPSS22. 0统计软件进行统计分析,计数资料以例数和率(%)表示,组间比较采用χ2检验｡计量资料进行正态检验,符合正态分布以均数±标准(x±s)差表示,两组间比较用t检验｡局部加权回归(locally weighted regression, Lowess)分析GM水平与烟曲霉特异性抗体水平的相关性｡建立限制性立方样条(restricted cubic spline, RCS)模型分析血清GM､sIgE､sIgG水平与ABPA复发风险关联强度的剂量⁃反应关系,采用Bootstrap法检验血清GM水平与sIgE､sIgG抗体水平的中介效应｡

2、结果

2. 1一般资料

比较复发组患者年龄以及WBC､NEU､LYM､EOS､GM､tIgE､sIgE､sIgG均高于非复发组( P < 0. 05)(表1)｡表1患者一般资料比较

2. 2 GM水平与烟曲霉特异性抗体水平Lowess分析

GM水平分别与sIgE､sIgG之间存在一定的非线性关系(r = 0. 829,P<0. 001;r = 0. 514,P<0. 001)(图1)｡

2. 3 GM水平､sIgE水平､sIgG水平与ABPA复发风险的独立相关性

将单因素分析中P<0. 05或具有临床意义的变量纳入Logistic回归模型,逐步排除存在共线性的混杂因素,最终校正年龄､WBC､NEU､LYM､EOS､tIgE､sIgE､sIgG后,GM水平与ABPA复发风险仍存在独立相关性( OR = 1. 390, 95% CI: 1. 315 ~ 1. 465,P<0. 001)｡同理,校正年龄､WBC､NEU､LYM､EOS､GM､tIgE､sIgG后,sIgE水平与ABPA复发风险仍存在独立相关性(OR = 1. 420,95% CI:1. 343 ~1. 493,P < 0. 001 ),校正年龄､WBC､NEU､LYM､EOS､GM､tIgE､sIgE后,sIgG水平与ABPA复发风险仍存在独立相关性(OR = 1. 425,95% CI:1. 332 ~1. 518,P<0. 001)｡

2. 4血清GM水平､sIgE､sIgG水平与ABPA复发风险关联强度的剂量⁃反应关系

ABPA复发风险随GM水平､sIgE､sIgG水平的升高而升高,参考点分别为0. 68 μg / mL､3. 86 kUA / L､28. 54 mgA/ L,GM､sIgE､sIgG水平与ABPA复发风险的关联强度均呈非线性剂量⁃反应关系(Pfor non linear= 0. 002;Pfor non linear= 0. 019;Pfor non linear=0. 018)(图2)｡

图1 GM水平与烟曲霉特异性抗体水平Lowess分析

图2基于RCS回归模型分析GM､sIgE､sIgG与ABPA复发风险关联强度的剂量⁃反应关系

表2不同血清GM下不同sIgE､sIgG水平复发率比较

表3血清GM与sIgE､sIgG水平对ABPA复发风险的交互作用

2. 5不同血清GM下不同sIgE､sIgG水平复发率比较

GM水平≤0. 40 μg / mL(Q1 )时,无关sIgE､sIgG水平,ABPA复发率为0｡当GM水平>0. 40 μg / mL(Q2 ~Q5 )时,随着sIgE水平升高,不同区间GM水平对应的ABPA复发率呈上升趋势;随着sIgG水平升高,不同区间GM水平对应的ABPA复发率也呈上升趋势｡尤其是当GM水平≥1. 12 μg / mL(Q5 )时,ABPA复发率为100%(表2)｡

2. 6血清GM水平与sIgE､sIgG抗体水平的交互效应

校正年龄､WBC､NEU､LYM､EOS､tIgE后,GMDR给出3组交互模型,其中由血清GM､sIgE､sIgG组成的3阶交互模型为最佳模型(P<0. 05)(表3)｡

3、讨论

本研究显示ABPA复发患者多项指标均高于未复发患者,这些指标的升高与ABPA的复发风险密切相关｡GM是曲霉菌细胞壁的关键构成成分,临床上被作为曲霉感染的一种特有生物标记物｡在曲霉菌感染初期,GM会从菌丝顶端部位释放,随后逐渐扩散至肺泡灌洗液及血液中,并可在体内持续存在长达1至8周,基于这一特性,现代医学可以通过血清､痰液或其他无菌体液中的检测GM水平[7]｡ABPA患者的特点是血清中tIgE和sIgE升高[8]｡有研究显示tIgE是诊断ABPA中重要的免疫学指标,当血清tIgE明显升高,即大于1 000 IU/ mL时,需要高度怀疑ABPA[9]｡sIgE与Ⅰ型变态反应关系密切,是诊断变应性支气管肺曲霉病灵敏度最高的指标,烟曲霉sIgE将会引起tIgE升高[10],曲霉菌sIgG抗体是检测曲霉菌感染的敏感指标[11]｡

烟曲霉抗原经提呈细胞处理后,T细胞分化为CD4+Th细胞,进而释放白细胞介素4､白细胞介素5等细胞因子,导致血清IgE及曲霉sIgE增加｡ABPA的主要免疫病理变化表现为sIgE介导的Ⅰ型变态反应和sIgG介导的Ⅲ型变态反应｡ Ⅰ型变态反应主要表现为皮肤试验显示阳性速发反应,外周血或痰液中嗜酸性粒细胞增多,血清tIgE和sIgE水平升高,出现变应性哮喘;而Ⅲ型变态反应表现为sIgG水平升高[12]｡GM水平与sIgE､sIgG之间存在非线性的关系,表明GM水平的变化不仅与烟曲霉特异性抗体的水平有关｡血清GM､sIgE和sIgG均与ABPA复发独立相关表明通过监测GM､sIgE和sIgG水平来预测ABPA的复发风险,从而及时采取干预措施,减少复发事件的发生｡血清GM与sIgE､sIgG水平对ABPA复发风险存在交互作用表明在评估ABPA复发风险时,不仅需要关注单个指标的水平,还需要考虑它们之间的相互作用｡这种交互作用可能涉及复杂的免疫机制和网络调控,需要在未来的研究中进一步深入探讨｡

本研究为回顾性研究,患者均来自同一研究中心,存在样本量不足,不丰富的局限性,结果可能存在一定的偏倚,下一步有待开展多中心研究加以证实｡综上所述,GM,sIgE､sIgG水平越高,ABPA复发率越高｡GM､sIgE､sIgG水平与ABPA复发风险存在独立相关性,是ABPA复发风险的危险因素｡血清GM水平与烟曲霉特异性抗体sIgE､sIgG水平对于诊断ABPA复发情况具有一定价值｡

参考文献:

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基金资助:潍坊市中医药科学技术研究项目(CX120456);

文章来源:王文陶,谭薇.变应性支气管肺曲霉病复发患者血清半乳甘露聚糖水平与烟曲霉特异性抗体相关[J].基础医学与临床,2025,45(04):511-516.