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腹膜恶性间皮瘤研究进展分析

2020-09-09 274 上传者：管理员

摘要：腹膜恶性间皮瘤(peritonealmalignantmesothelioma,PMM)是原发于腹膜脏层和壁层的恶性肿瘤，病因病机尚未完全阐明，发病隐匿，约占所有腹膜间皮瘤的20%，临床表现无特异性，误诊率极高，且恶性程度高，预后较差，对该病的诊断方法及治疗方法目前仍无明确的共识及指南意见，目前多主张以手术为主，术前术后放疗、化疗的综合治疗,本文对该病的研究进展情况进行简要综述，旨在为临床提供一定的参考。

关键词：
临床表现
治疗
肿瘤
腹膜恶性间皮瘤
间叶细胞
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腹膜恶性间皮瘤（peritonealmalignantmesothelioma,PMM）多来源于多潜能的间叶细胞，也是唯一原发于腹腔浆膜间皮和间皮下细胞的恶性程度极高的肿瘤，具有向纤维母细胞和上皮细胞双向分化的能力，占恶性间皮类肿瘤的17%～32%，且男性发病率高于女性。

1、病因和病机

PMM病因尚未明确，国外有研究报道该病可能与接触石棉相关[1,2]，且被临床认可。石棉是一种明确的致癌物，可导致恶性间皮瘤（malignantmesothelioma,MM）。ToyokuniShinya等[3]研究认为PMM潜伏期较长，早期临床诊断困难，即使在多模式治疗下预后也较差。最近有研究表明，与石棉诱导MM相关的主要病理是局部铁超载[4]。但随着对该病的进一步研究发现，MM的发病与石棉接触无明显相关性，且目前全球石棉使用量在逐渐减少，但该病的发病率却未呈下降趋势，相反，有升高的趋势，因此，对MM的病因和发病机制仅单一地考虑石棉接触并不合理。目前大量的研究认为，MM的病因和发病机制可能与以下因素相关：(1)某些矿物质，如硅石粉尘、石棉类纤维；(2)慢性炎症刺激；(3)放射性物质；(4)病毒，猿病毒40(simianvacuolatingvirus40,SV40);(5)遗传因素；(6)其他因素，如有机化学物、药物因素等[5,6,7,8,9]。但具体的病因和发病机制仍需进行更深入的研究。

2、临床表现

PMM早期症状多隐匿无特异性，而由于大量腹水所导致的腹胀、腹痛为最主要症状表现，其次伴随症状为消瘦、乏力、纳差、恶心、呕吐、低热、盗汗、腹部包块、尿便异常等，而这些症状均不能作为指向性证据。梁建华等[6]对165例PMM的临床特点进行研究发现，腹腔积液在首诊时的临床表现中占96%，因此，该病极易被误诊为结核性腹膜炎、卵巢癌、腹膜转移癌等，误诊率较高。腹腔积液出现时病情一般已至中晚期，往往会错过最佳治疗时间，导致治疗困难。PMM晚期腹腔脏壁层、肠腔广泛粘连而引起肠梗阻，病变浸润空腔脏器深部引起溃疡或穿孔。但也存在无腹腔积液的PMM患者，即干痛型PMM[10,11]。表明，PMM的临床表现无特异性。PMM在病理组织学上一般分为上皮型、混合型和肉瘤型3种类型，其中混合型与肉瘤型均较为少见；根据形态分为弥漫型与局限型，弥漫型在病理上多为上皮型，局限型在病理上多为混合型和肉瘤型，而弥漫型在临床较为多见且恶性程度较高。彭德银[12]报道PMM可在全身进行转移，腹腔外转移率约为50%，而沿腹膜表面匍匐生长目前被认为是其重要的生物学特性，但也可以经局部浸润、种植转移、淋巴及血行转移等。且该病晚期腹腔脏壁层、肠壁间广泛粘连，可能引起肠梗阻，病变若浸润空腔脏器深部可引起溃疡或穿孔。目前关于PMM研究仍缺乏大样本研究，也许与该病的发病率较低有关，但该病仍需引起临床足够的重视。

3、诊断

目前对于PMM并无特异性辅助检查方法，准确诊断存在一定的难度。超声、CT作为临床常用的诊断方法，对于PMM的阳性检出率也较低。超声的主要检查价值在于早期发现腹水、腹腔内的实质性肿块。根据孙鑫义等[13]对112例确诊的弥漫型恶性腹膜间皮瘤回顾性分析表明，PMM超声表现多可见腹膜、大网膜弥漫性增厚，厚薄不均，探头触之质硬，认为超声检查及超声引导下对腹膜增厚区穿刺活检病理诊断是确诊PMM的有效方法。商功群等[14]研究认为，CT表现的直接征象包括大网膜、肠系膜弥漫性增厚及不规则和（或）结节状增厚，由于间皮瘤细胞常沿腹膜表面匍匐生长，并可局部扩增形成囊实性包块，或沿脏器表面浆膜层扩增形成肿块，浸润实质脏器，常难与脏器原发肿瘤相鉴别。该研究22例PMM中，CT表现提示大网膜受累，呈经典“网膜饼”样改变，其中弥漫性大网膜受累最常见。虽然超声及CT不能作为诊断PMM的金标准，但对于该病的早期筛查仍具有一定地优势，可及时发现大网膜病变及病变位置与范围，并为后期的腹膜穿刺定位提供一定的依据与帮助。MRI和PET-CT一般不作为PMM的常规检查手段，但在临床上对于肿瘤的分期、疗效评价尤其是评估潜在可手术病灶有重要作用。童瑞等[15]认为MRI和PET-CT虽然不能作为直接诊断依据，但可以发现早期占位病变，并可判断病变的良恶性、是否有转移，从而指导临床采取合适的治疗方案。

肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学、生物类物质，一般作为怀疑肿瘤时的常规血清学检查，且对肿瘤的性质有一定地提示作用。杨春林[16]对20例女性PMM患者血清骨桥蛋白（OPN）、糖链抗原125(CA125）的检测研究中认为OPN、CA125的联合检测可提高PMM诊断的灵敏度、特异性、阳性预测值，OPN对PMM的诊断有较高阴性预测值，和CA125联合检测可以提高PMM的诊断率。而腹水免疫组化（如calretintin、CK5/6、TTF、WT-1等）对于该病诊断有一定提示作用，如患者腹水中发现大量间皮瘤细胞，则高度提示PMM。

腹膜穿刺活检是目前确诊PMM的可靠方法之一，此法简便易行、创伤小，可提高诊断率，且可重复取标本送检，或可在超声、CT引导下穿刺，更加安全。对大量腹水、身体状态差、不能耐受腹腔镜或手术者，临床可考虑首选该法，但在许多关于PMM的临床报道中腹膜穿刺活检的阳性检出率不高。因此，在临床中，对慢性腹痛、难治性腹水和/或腹部包块的患者，经超声或CT检查提示腹腔内肿块或腹膜上有结节、血清CA125等上升，应高度怀疑PMM，并与结核性腹膜炎、卵巢癌、腹膜转移瘤等积极鉴别。腹腔镜、腹腔探查活检是最为精准、直观的诊断方法，但作为一种有创的检查，其有效选择时期、患者接受度都受到一定的限制。

PMM的最终确诊主要依赖于病理，但其病理组织结构较复杂，因此，对于标本的选取要求较高，且对于多种病理表现相近疾病的鉴别有一定地难度，所以近些年提出了免疫组织化学这一常用的辅助诊断方法。根据目前国际上通用的《恶性间皮瘤病理诊断指导方针》，两阳、两阴联合诊断方法较为常见[17]。高志斌等[18]研究认为葡萄糖转运蛋白1(Glut1）对于PMM与反应性间皮细胞增生鉴别诊断有一定的价值。有国外研究者[19]也探讨了brca1相关蛋白-1(BAP1）、葡萄糖转运蛋白1(Glut1）和desmin的免疫组化表达在鉴别反应性和恶性间皮细胞增生中的作用。结果证实BAP1、Glut1和desmin是鉴别反应性和恶性间皮细胞增生的有效标志物，且无论是活组织检查还是细胞学检查，BAP1丢失似乎都可以诊断间皮瘤。渗出液一般具有较高的敏感性，常作为诊断的细胞学物质。美国细胞病理学学会在2019年美国和加拿大病理学会会议上对PMM进行了讨论，认为显微镜下，大量细胞和/或大量细胞球或乳头团有助于间皮瘤的诊断。而BAP1和MTAP免疫组化和CDKN2A荧光原位杂交是分离良性和恶性间皮细胞增生常用的辅助技术，这2种方法的联合使用将使胸膜上皮间皮瘤的敏感性达到80%～90%，并指出虽然该方法对于腹膜腔内间皮瘤的敏感性较低，但是仍可作为PMM的辅助诊断，且具有一定的研究价值[20]。在我国中南大学湘雅医院一项关于PMM误诊为结核性腹膜炎回顾性研究中发现，6例PMM患者均无石棉暴露史，腹水均为渗出性，ADA高于正常值，<45U/L，仅1例腹水细胞学检查发现间皮瘤；而在免疫组化阳性标记中，MC最敏感（100%），其次是CR(67%）、CK-Pan(67%）、Ki-67(67%）、EMA(67%）。认为腹水中ADA、LDH水平对鉴别结核性腹膜炎与PMM有重要意义，免疫组化阳性标志物MC可能是PMM潜在的特异性标志物[21]。然而截至目前，仍未有任何一种抗体对PMM完全特异和敏感。

4、治疗

目前已知PMM是一种恶性程度较高的肿瘤，因其早期症状表现多无特异性，临床症状明显时往往已到晚期，因此，对于PMM的治疗一般见效甚微，且其治疗方案仍未有统一的共识意见。现国际上比较认可的治疗方案为细胞减灭术（cytoreductivesurgery,CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC），目前被认为是治疗PMM的首选方法；且2015年我国关于细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识[22]指出可将CRS+HIPEC治疗策略作为包括PMM等的标准治疗，并认为有必要积极开展经严格设计的前瞻性多中心大样本随机临床研究，进一步指导治疗。根据瑞典关于PMM患者经CRS/HIPEC治疗后的生存率及发病率研究可以看出，交界型和DMPM型腹膜间皮瘤接受CRS/HIPEC治疗有良好的长期生存率，总体生存率得到提高，并且PMM的发病率有所增加[23]。一项回顾性研究指出CRS/HIPEC对于PMM治疗中，其平均总生存率为46.8个月，并且认为完整的细胞减少是唯一可能的生存预测[24]。也有学者[25]研究了加压腹腔内气溶胶化疗（PIPAC）与全身化疗与全身化疗作为MPM一线治疗的关系，认为对于初次不能切除的PMM患者，PIPAC一线治疗的强化将增加中位OS。

铂类联合培美曲塞是PMM首选化疗药物。NagataYusuke等[26]的一项回顾性研究中分析了2001年1月至2016年7月在国家癌症中心医院接受顺铂加培美曲塞一线化疗的29例PMM患者的生存率，患者在第1天接受顺铂75mg/m2和培美曲塞500mg/m2，每3周重复1次，直至患者病情进展、出现不可接受的不良反应或患者拒绝继续治疗。中位无进展生存期和总生存期分别为7.1个月（95%CI:4.8～9.3）和15.4个月（95%CI:9.5～21.2）。其中在16例可测病变中，有效率为38%,3/4级白细胞、中性粒细胞、贫血和血小板减少的发生率分别为21%、17%、14%和3%，非血液学毒性轻微，无治疗相关死亡。认为顺铂加培美曲塞可作为不可切除PMM患者的一线治疗方法。

也有学者[27]提出双向化疗（bidirectionalchemotherapy,BDC）对最初不能切除的PMM可切除性的影响。研究中对1例55岁最初诊断为不可切除的PMM男性患者，BDC联合静脉（IV）化疗（顺铂+培美曲塞）和腹腔（IP）化疗（顺铂），采用CT扫描和腹腔镜检查评价化疗的疗效。结果显示，在重新评估时，CT扫描和腹腔镜显示宏观反应，该患者允许手术包括细胞减少手术和腹腔内热疗化疗。认为BDC(IV和IP）有良好的治疗效果，可用于部分边缘性或初期不可切除的MPM患者。

5、小结

PMM的病因病机仍不完全明确，临床表现无明显特异性，因发病隐匿、发病率较低在临床上多不被重视，误诊率较高，且目前仍未有准确的检测及诊断方法，使得该病早期诊断较为困难。临床上症状体征明显时一般已发展致晚期，往往错过最佳手术时间，且缺乏有效的治疗药物及方法，预后总体较差。因此，在临床如果遇到原因不明的腹胀、腹痛、难治腹水患者，需仔细分析临床表现，在排除相关常见疾病后应考虑PMM的可能，以及早诊断、早治疗。

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