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滋肾疏肝化痰法和知柏地黄丸轮替疗法用于女童性早熟临床研究

2024-09-13 33 上传者：管理员

摘要：目的评估滋肾疏肝化痰法和知柏地黄丸轮替疗法用于性早熟的临床效果，探索中医药治疗方法。方法采用回顾性研究，观察56例性早熟女童采用滋肾疏肝化痰法和知柏地黄丸轮替疗法的临床效果，收集临床数据并分析。结果经6个月干预，患儿雌二醇、促性腺激素水平，子宫、卵巢容积及骨龄指数较干预前均下降，预测成年终身高较干预前增加，且中医证候积分较治疗前均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗总有效率为85.71%(48/56)，其中显效26例（46.43%）、好转22例（39.29%）、无效8例（14.29%）。结论将滋肾疏肝化痰法和知柏地黄丸轮替疗法用于性早熟患儿，能够控制患儿第二性征发育、降低骨龄指数、改善临床症状、延缓骨龄快速进展，改善性早熟儿童预测成年终身高。

关键词：
天癸早至
性早熟
滋肾疏肝化痰法
知柏地黄丸
轮替疗法
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性早熟指女童在8岁前、男童在9岁前出现第二性征，在儿童内分泌疾病中发病率较高。该病发病原因与误服避孕药、肥胖有关，先天性甲状腺功能减退症、垂体肿瘤等也能引发[1]。性早熟的危害主要在于加速骨龄进展，影响成年终身高，同时会使月经初潮时间提前，对儿童的心理健康造成影响。目前治疗性早熟的一线药物是促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），能够抑制患儿体内促性腺激素分泌，控制骨龄快速进展[2]。但Gn⁃RHa治疗周期长、费用昂贵，且需要注射给药，在临床应用推广有一定困难。目前使用中医药治疗儿童性早熟已有诸多经验，但多是着眼于控制第二性征发育，对患儿的身高管理、骨龄监测不足，缺乏对性早熟的全方位、全病程周期覆盖。本研究对性早熟患儿应用中药汤剂和中成药轮替治疗，能够降低骨龄指数，改善预测成年终身高，提高患儿治疗依从性，以期进一步探索应用中医药对性早熟患儿进行身高管理的办法。现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

观察对象为2019年5月—2022年5月于郑州人民医院接受滋肾疏肝化痰方和知柏地黄丸轮替疗法的性早熟女童56例，平均年龄（8.23±0.32）岁，平均骨龄（9.65±0.28）岁。经辨证，入组女童证型属于阴虚火旺范畴，其中阴虚火旺兼脾虚痰凝者31例、阴虚火旺兼肝郁化火者25例。

1.2 诊断标准

性早熟诊断标准参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015)》[3]；中医辨证及其兼证诊断标准参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[4]。

1.3 纳入标准

符合性早熟诊断标准；辨证分型符合阴虚火旺兼脾虚痰凝、阴虚火旺兼肝郁化火；接受滋肾疏肝化痰方及知柏地黄丸轮替治疗，且治疗周期不短于6个月；病历记录完整；家长知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准

其他器质性疾病引起的继发性性早熟；伴有甲状腺功能异常；伴有严重的肝脏、肾脏、心脏及造血系统疾病。

1.5 治疗方法

1.5.1 轮替疗法方案

滋肾疏肝化痰法是河南中医药大学第一附属医院琚玮教授用于治疗儿童性早熟、青春期发育提前的处方经验[5]，以知柏地黄汤加减进行治疗。对于阴虚火旺兼脾虚痰凝型患儿，以知柏地黄丸合二陈汤加减治疗。组方：生地黄10 g，知母10 g，黄柏10 g，牡丹皮10 g，山萸肉10 g，泽泻10 g，山药10 g，车前子6 g，鳖甲6 g，清半夏6 g，陈皮12 g，茯苓10 g，菖蒲10 g。对于阴虚火旺兼肝郁化火型患儿，以知柏地黄丸合逍遥散加减治疗。组方：生地黄10 g，知母10 g，黄柏10 g，牡丹皮10 g，山萸肉10 g，泽泻10 g，山药10 g，车前子6 g，鳖甲6 g，栀子6 g，柴胡6 g，白芍6 g。每日1剂，分2次于饭后0.5 h冲服[药物使用广东一方制药有限公司中药配方颗粒（国药监注〔2001〕490号）]。上述为7岁及以上患儿药量，小于7岁或体质量低于20 kg者，剂量减半。治疗2个月后，改为口服知柏地黄丸（浓缩丸）（河南省宛西制药股份有限公司，国药准字Z41021904，规格：每8丸相当于原生药3 g）治疗，每次15丸，每天2次，服药时间同前。治疗周期共6个月。

1.5.2 身高管理方案

建立儿童身高管理手册，每月测量身高、体质量，描记身高曲线图；与营养科联合，为患儿制定合理膳食食谱；每月举行身高管理家长课堂，普及相关知识，督促患儿坚持运动并保证每天8 h睡眠时间，避免出现不良情绪。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分

目前女童性早熟中医证候积分尚无统一标准，根据主症及兼症辨证标准，主要症状分无、稍有、明显、非常明显4级，分别记0、1、2、3分。阴虚火旺兼脾虚痰凝者主要症状为五心烦热、潮热盗汗、颧红耳赤、咽干口燥、小便短黄、大便秘结、形体偏胖、肢体困重、口中黏腻，阴虚火旺兼肝郁化火者主要症状为五心烦热、潮热盗汗、颧红耳赤、咽干口燥、小便短黄、大便秘结、烦躁易怒、情绪抑郁、胸胁胀闷。二者舌脉皆不计入积分。分别于治疗前、治疗6个月后观察并记录积分，变化情况按照公式计算。中医证候积分减少率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。

1.6.2 辅助检查指标

观察干预前后身高、体质量、骨龄、骨龄指数、预测成年终身高、子宫卵巢容积及雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素水平。

1.6.3 中医疗效

参照《中药新药临床研究指导原则》[6]相关内容，自拟女童性早熟分级量化表，进行疗效评定。显效：中医证候积分减少率≥70%,B超示子宫、卵巢容积较前回缩，骨龄指数降低；好转：中医证候积分减少率≥50%且<70%,B超示子宫及卵巢容积无增大，骨龄增长速度与年龄一致；无效：中医证候积分减少<50%,B超示子宫及卵巢容积增大，骨龄指数增加。总有效率=（显效+好转）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

选用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析，计量数据以表示，符合正态分布，行配对样本t检验；计数资料以率（%）表示，行x2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 中医证候积分与疗效

本研究共纳入56例性早熟患儿，经6个月治疗，阴虚火旺兼脾虚痰凝、阴虚火旺兼肝郁化火患儿的中医证候积分较治疗前均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；显效26例（46.43%）、好转22例（39.29%）、无效8例（14.29%），总有效率为85.71%(48/56）。

2.2 雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素水平

治疗后，56例患儿的性激素水平较治疗前均下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 56例性早熟女童治疗前后雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素水平比较

2.3 子宫、双侧卵巢容积

治疗后，56例患儿子宫容积、双侧卵巢容积较治疗前均缩小，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 56例性早熟女童治疗前后子宫、双侧卵巢容积比较

2.4 骨龄指数、预测成年终身高

治疗后，56例患儿的骨龄指数降低，预测成年终身高增加，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 56例性早熟女童治疗前后骨龄指数、预测成年终身高比较

3、讨论

性早熟在临床上表现为第二性征提前发育，下丘脑-垂体-性腺轴启动，同时体内促性腺激素、雌二醇水平升高。性早熟会导致女童月经初潮时间提前，引起儿童自卑、焦虑等负面情绪，加重其心理负担，影响学习和人际交往[7]。同时，体内雌二醇水平升高，可直接与骨骺生长板软骨细胞上的雌激素受体结合，起到抑制生长并促进骨骺钙化闭合的作用，导致骨龄发育提前，最终导致身材矮小。治疗性早熟的最终目的是降低骨龄指数，以此改善患儿最终成年身高。目前治疗性早熟的临床一线用药是GnRHa，其可与垂体的促性腺激素释放激素（GnRH）受体结合，阻断下丘脑-垂体-性腺轴启动，从而抑制体内性激素释放；但因体内雌激素水平会同时降低，可出现烦躁、骨质疏松等不良反应[8]。

性早熟在中医学并无对应病名，根据患儿乳房早发育、月经初潮时间提前等症状、体征，多将其归于“乳疬”“天癸早至”等范畴，主要病机在于肝肾阴虚，相火妄动。人体相火位在下，寄藏于下焦肝肾，主生殖，可温养脏腑。肾为先天之本，藏人身元阴、元阳，又称为水火之脏。若肾水亏虚，肝肾同源，肝无肾水滋养，则相火离位上行，促使天癸早至[9]。阴虚火旺是性早熟发病过程中最常见的基础症状，性早熟的发病还与肝、脾相关。肝为风木之脏，喜条达而恶抑郁，性早熟患儿随性激素水平升高或逐渐进入青春期，多见脾气暴躁，此为肝郁化火之征。肝脏郁久化火，可与肾中相火相合，使肾中阴阳失调，天癸早至；脾主运化，可运化水谷精微，其运化功能减弱，可致水液在体内聚湿成痰，此证型多见于形体肥胖性早熟患儿。

中医药治疗儿童性早熟已有长期的临床经验，相关的临床研究、实验研究已经证实，使用滋阴降火类中药能够延缓性早熟儿童骨龄快速进展，降低GnRH脉冲式分泌，降低体内雌二醇、促黄体生成素水平[10]。但是在应用中医药治疗的过程中也存在一定的局限性，如长期应用中药汤剂治疗患儿依从性差，而若应用中成药治疗则难以发挥中医辨证施治的优势。

中医药治疗性早熟常选用中成药如六味地黄丸、知柏地黄丸、丹栀逍遥丸、大补阴丸、二陈丸等单独或联合使用，也有众多医家选用自拟方，其处方选药以滋阴、化痰、疏肝、滋肾、散结之品为主[11-13]。这说明，滋肾阴泻相火是治疗儿童性早熟的首要原则。本研究所用滋肾疏肝化痰法是以知柏地黄丸为基础方，阴虚火旺证兼脾虚痰凝者加陈皮、茯苓、清半夏、炙甘草，取二陈丸化痰健脾之意；阴虚火旺兼肝郁化火者加柴胡、青皮、枳壳，取四逆散疏肝理气之功。目前已有多篇文献报道以知柏地黄丸单独应用或与其他药物联合应用治疗女童性早熟[14]。报道中较为明显的局限是单独应用时多以控制第二性征、改善阴虚火旺相关症状为治疗目的，与本研究中中医证候积分改善情况相符合，但缺乏对性早熟女童身高情况的长期管理。对于性早熟的治疗应该是长期、持续的，需要考虑儿童服药的依从性、便利性。在此期间，除了中医证候的评估，定期评估骨龄、预测成年终身高更是评估治疗效果的重要指标。

本研究使用滋肾疏肝化痰法和知柏地黄丸轮替疗法半年后，重新评估性早熟女童的血清雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素水平，子宫、卵巢容积及骨龄指数并预测成年终身高。治疗后，患儿雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素等性激素水平较治疗前下降，子宫、卵巢容积较前回缩，差异有统计学意义（P<0.05），说明其青春期快速进展得到控制。治疗后，患儿骨龄指数较前下降，预测成年终身高较前增加，差异有统计学意义（P<0.05），说明其骨龄增长速度下降、生长空间增加。因此，对于性早熟或青春期发育提前的患儿，可采用中药汤剂和中成药轮替疗法，能够抑制青春期快速进展，抑制体内促性腺激素分泌、减小子宫卵巢容积，有利于改善成年终身高。本文为中医药治疗女童性早熟提供了一定的临床依据和诊疗思路。

参考文献:

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