小儿厌食症常见于1～6岁的儿童，表现为长期食欲不振、食量减少甚至出现拒食的症状，并排除全身性和消化道器质性疾病，属于慢性食欲障碍性疾病。由于摄食不足，患儿会出现体质量下降、贫血、佝偻病及免疫力下降等[1]。随着饮食习惯的改变，小儿厌食症的发病率逐年上升，达12%～34%[2-3]。西医学认为，小儿厌食症与饮食习惯不良、微量元素缺乏、胃运动功能异常等有关。中医学将其归属于“恶食”“伤食”等范畴，主要病位在脾胃，发病与先天不足、喂养不当、他病伤脾等有关[4-5]。目前，西医治疗小儿厌食症尚无特效方法，多以补充维生素、调节肠道菌群、服用锌剂治疗为主，但总体疗效欠佳[6]。中成药具有便于携带、口感适宜等优点，已广泛应用于小儿厌食症，取得了良好的治疗效果[7-8]。研究表明，口服中成药联合常规西药治疗小儿厌食症的效果优于单用常规西药[9-46],但目前尚缺乏对不同中成药联合常规西药疗效差异的比较研究。因此，本研究运用基于频率学框架的网状Meta分析方法分析不同中成药联合常规西药的疗效差异，以期为中成药在小儿厌食症中的临床应用提供循证医学依据。

1、资料与方法

1.1 纳入标准

1)文献类型：随机对照试验，暂不考虑盲法。2)研究对象：诊断为厌食症的患儿，年龄<14岁，性别、病程不限。3)干预措施：治疗组在常规西药的基础上联合1种中成药，对照组为不同于治疗组的1种中成药联合常规西药或常规西药，三臂试验至少两臂符合要求。中成药(不包括院内自制中成药)应获得国家药品监督管理局批准文号。4)结局指标：体质量、血红蛋白、血清锌。

1.2 排除标准

1)神经性厌食、消化系统器质性等其他疾病及药物因素所致的厌食症。2)会议论文、综述、个案报道、回顾性研究等文献。3)干预措施采用其他中医外治法而影响最终疗效因果关系判断的文献。4)数据明显错误或数据不全的文献。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据(WANFANG DATA)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase等数据库。检索时间从建库至2023年12月25日。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，中文检索词包括厌食、恶食、中西医、中成药、胶囊、颗粒、丸、合剂、片、口服液、散、膏、随机等，英文检索词包括anorexia、Chinese patent medicine、integrated medicine、pill、tablet、capsule、powder、oral liquid、granule、pellet、particle、ointment、randomized等。

1.4 文献筛选与数据提取

将检索到的文献导入Endnote 20.0,由两名研究者按照纳入标准和排除标准独立筛选文献并进行交叉核对，若遇分歧，与第三名研究者讨论解决。使用Excel表格进行数据资料的提取，提取内容包括文献、发表年份、样本量、研究对象年龄、性别、疗程、结局指标等。

1.5 文献质量评价

依据Cochrane评价手册推荐的偏倚风险评估工具进行质量评价，由两名研究者独立进行并交叉核对。评价内容包含随机序列的产生方法，分配隐藏，对研究者、受试者和评估者的施盲，结果数据的完整性，选择性报告，其他偏倚来源。根据文献具体情况以高风险(high risk)、低风险(low risk)、不确定风险(unclear risk)进行质量评价。

1.6 统计学分析

运用Rev Man 5.4绘制文献质量偏倚风险图，采用Stata 14.0进行网状Meta分析，绘制证据网络图。本次研究结局数据均为连续型变量，使用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)作为效应分析指标，并计算合并效应量的95%置信区间(CI)。计算累计概率排名曲线下面积(SUCRA)值对干预措施的疗效进行排序，并绘制比较-校正漏斗图对纳入文献进行发表偏倚分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 文献检索结果

初步检索获得文献17 032篇，剔除重复文献5 940篇后剩余11 092篇，通过阅读题目、摘要和全文，筛选之后最终纳入文献38篇[9-46]。(见图1)

图1文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入38项研究，总样本量3 844 例，其中治疗组1 926 例，对照组1 918 例。涉及13种中成药，包括醒脾养儿颗粒、神曲消食口服液、小儿消食颗粒、儿宝颗粒、小儿复方鸡内金咀嚼片、小儿健脾开胃合剂、健胃消食口服液、王氏保赤丸、小儿厌食颗粒、小儿香橘丸、小儿芪楂口服液、山白消食合剂、参苓白术散，对照组均为常规西药，治疗组均为中成药联合常规西药。(见表1)

表1纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

在随机序列方法方面，17项研究[10,12,15,17,20-21,23,27,30,34-35,37-39,42,44,46]采用随机数字表法、1项研究[31]采用电脑抽号法、1项研究[43]采用随机综合平衡法，评为低风险；1项研究[45]采用自愿原则、1项研究[18]采用就诊顺序、3项研究[25-26,28]根据治疗方式分组，评为高风险，其余研究仅提及随机或未提及具体分组方式，评为未知风险。所有研究均未报告盲法、分配隐藏、选择性报告以及其他偏倚来源。(见图2～图3)

图2文献质量评价图

图3文献质量评价总图

2.4 证据网络

25项研究[9-12,14-15,17,20-25,28,30-31,34-35,38-39,41-44,46]报告了体质量，涉及12种中成药；18项研究[14,16-18,24-25,27,29,32-34,36-37,39,41-42,44-45]报告了血红蛋白，涉及7种中成药；19项研究[13,17,19,26-27,29,31-38,40-42,44-45]报告了血清锌，涉及8种中成药。在证据网络图中，节点大小表示干预措施的样本量，连线的粗细代表直接比较研究的数量。在本次研究中，各结局指标干预措施之间均未形成闭环，采用一致性模型进行分析。(见图4～图6)

图4体质量证据网络图

图5血红蛋白证据网络图

图6血清锌证据网络图

2.5 网状Meta分析结果

2.5.1 体质量

网状Meta分析结果显示，小儿复方鸡内金咀嚼片、醒脾养儿颗粒、小儿厌食颗粒、神曲消食口服液、参苓白术散、健胃消食口服液联合常规西药优于常规西药，小儿复方鸡内金咀嚼片联合常规西药优于醒脾养儿颗粒、小儿厌食颗粒、参苓白术散、小儿消食颗粒、健胃消食口服液、王氏保赤丸、小儿芪楂口服液、山白消食合剂联合常规西药，醒脾养儿颗粒、小儿厌食颗粒、神曲消食口服液联合常规西药优于山白消食合剂联合常规西药，差异有统计学意义(P<0.05)。(见表2)

SUCRA值排序结果显示，小儿复方鸡内金咀嚼片+常规西药(95.0%)>醒脾养儿颗粒+常规西药(73.3%)>小儿厌食颗粒+常规西药(68.5%)>小儿香橘丸+常规西药(68.3%)>神曲消食口服液+常规西药(67.2%)>儿宝颗粒+常规西药(52.3%)>参苓白术散+常规西药(51.4%)>小儿消食颗粒+常规西药(47.7%)>健胃消食口服液+常规西药(41.8%)>王氏保赤丸+常规西药(34.1%)>小儿芪楂口服液+常规西药(28.6%)>山白消食合剂+常规西药(14.6%)>常规西药(7.2%)。(见图7)

表2体质量网状Meta分析

图7体质量SUCRA图

2.5.2 血红蛋白

网状Meta分析结果显示，儿宝颗粒、参苓白术散、神曲消食口服液、小儿健脾开胃合剂、健胃消食口服液、醒脾养儿颗粒联合常规西药优于常规西药，儿宝颗粒联合常规西药优于神曲消食口服液、小儿健脾开胃合剂、健胃消食口服液、醒脾养儿颗粒、小儿消食颗粒联合常规西药，神曲消食口服液联合常规西药优于醒脾养儿颗粒联合常规西药，差异有统计学意义(P<0.05)。(见表3)

SUCRA值排序结果显示，儿宝颗粒+常规西药(98.1%)>参苓白术散+常规西药(78.5%)>神曲消食口服液+常规西药(72.2%)>小儿健脾开胃合剂+常规西药(49.3%)>健胃消食口服液+常规西药(46.4%)>醒脾养儿颗粒+常规西药(28.9%)>小儿消食颗粒+常规西药(25.4%)>常规西药(1.2%)。(见图8)

表3血红蛋白网状Meta分析

图8血红蛋白SUCRA图

2.5.3 血清锌

网状Meta分析结果显示，健胃消食口服液、神曲消食口服液联合常规西药优于常规西药，健胃消食口服液联合常规西药优于神曲消食口服液、小儿复方鸡内金咀嚼片、儿宝颗粒、醒脾养儿颗粒、小儿消食颗粒、参苓白术散、小儿健脾开胃合剂联合常规西药，神曲消食口服液联合常规西药优于醒脾养儿颗粒、小儿健脾开胃合剂联合常规西药，差异有统计学意义(P<0.05)。(见表4)

SUCRA值排序结果显示，健胃消食口服液+常规西药(99.6%)>神曲消食口服液+常规西药(80.0%)>小儿复方鸡内金咀嚼片+常规西药(67.3%)>儿宝颗粒+常规西药(41.3%)>醒脾养儿颗粒+常规西药(41.2%)>小儿消食颗粒+常规西药(37.1%)>参苓白术散+常规西药(34.7%)>小儿健脾开胃合剂+常规西药(30.8%)>常规西药(18.0%)。(见图9)

2.6 发表偏倚分析

对体质量、血红蛋白、血清锌3个结局指标进行发表偏倚分析，漏斗图均左右不对称，说明存在发表偏倚的可能，这可能与文献质量偏低、部分研究样本量太小等因素有关。(见图10～图12)

表4血清锌网状Meta分析

图9血清锌SUCRA图

图10体质量漏斗图

图11血红蛋白漏斗图

图12血清锌漏斗图

3、讨论

小儿厌食症的主要病位在脾胃，饮食水谷由脾升胃降相协调转化为气血津液。胃主受纳、腐熟水谷，脾主运化、输布精微，二者协调为机体发育提供物质基础，且儿童具有“脾常不足，肝常有余”的生理特点，喂养不当、药物损害、病邪侵犯、情志失调均可造成儿童患厌食症[47]。中成药因其疗效显著、性质稳定、毒副作用少等优点广泛应用于诸多儿科疾病[48]。因此，本研究运用基于频率学框架的网状Meta分析方法比较口服中成药联合常规西药治疗小儿厌食症的疗效。

网状Meta分析显示，在提高体质量方面，小儿复方鸡内金咀嚼片联合常规西药为最佳干预措施。小儿复方鸡内金咀嚼片主要由鸡内金和六神曲配伍而成，具有健脾开胃、消食化积的功效[49]。研究表明，鸡内金主要化学成分含有胃激素、角蛋白，可促进胃收缩功能，加快胃排空速度，改善患儿厌食[50]。六神曲中的青蒿含有青蒿碱，具有调节胃肠道菌群平衡，保护胃肠黏膜的作用[51]。在提高血红蛋白水平方面，儿宝颗粒联合常规西药为最佳干预措施。儿宝颗粒主要成分有太子参、茯苓、党参、鸡内金、陈皮、山楂、麦冬、炒白芍等。太子参补肺健脾；麦冬、党参益气生津、补中养阴；茯苓健脾和胃；山楂、鸡内金、陈皮调脾助运、消食导滞，因此儿宝颗粒可发挥生津开胃、益气的功效[52]。同时，儿宝颗粒可提高儿童免疫力，提升抗病能力[53]。在提升血清锌方面，健胃消食口服液联合常规西药为最佳干预措施。锌作为人体必需微量元素，可激活胃蛋白酶，对营养物质的分解吸收起到促进作用[54]。健胃消食口服液由太子参、山药、陈皮、炒麦芽及山楂组成，具有益气健脾的功效[55]。研究表明，太子参可提高免疫功能，缓解脾失健运所致的胃肠功能紊乱症状[56],陈皮中的活性成分橙皮苷具有促进胃的排空和肠道推进的作用[57]。山药中的多糖、氨基酸、微量元素等成分对儿童生长发育所需的营养物质及微量元素具有补充作用[58]。麦芽含有大量纤维，可调节肠道菌群、提高肠道黏膜的保护力[59]。山楂提取物可调节肠道功能紊乱，促进胃肠激素分泌，达到健胃消食的作用[60]。

本研究尚存在的以下不足之处：1)部分中成药所涉及的研究过少，可能会影响结果的稳定性和可靠度；2)纳入的文献质量整体偏低，部分研究随机分组方法不正确或不明确，所有研究均未提及盲法，可能会导致结果产生偏倚；3)常规西药的用药类型不同，这可能会对效应量的合并产生影响；4)中成药之间的比较均为间接比较，可能会对结果的可信度产生影响；5)由于部分文献的某一结局指标存在数据明显错误或数据不全，采取选择性的提取完整正确的数据，结果可能产生偏倚。

综上所述，不同中成药联合常规西药针对不同结局指标的疗效不一。在提高体质量方面，小儿复方鸡内金咀嚼片联合常规西药占优势地位；在提升血红蛋白水平方面，儿宝颗粒联合常规西药为最佳选择；在提升血清锌方面，健胃消食口服液联合常规西药为最佳干预措施。本研究结果通过现有试验数据分析得出，不等同于实际临床疗效，故而仍需更多高质量、多中心、大样本的随机对照试验加以验证。

参考文献:

[1]杨伟晗,独家能,许雯雯,等.中西医治疗小儿厌食症研究概况[J].中医药临床杂志,2017,29(11):1979-1982.

[2]龙娟,任梦瑶,赖海艳,等.中医外治法治疗小儿厌食症的临床应用近况[J].广西中医药大学学报,2021,24(3):77-80.

[3]于继群.小儿厌食症运用推拿针灸治疗的研究进展[J].中国医疗器械信息,2020,26(20):26,52.

[4]宋辰斐,潘燕君,夏以琳.小儿厌食症的中西医研究进展[J].河北中医,2014,36(10):1580-1582.

[5]周雁蓉,庞冲.浅谈小儿厌食症的中西医病因[J].中国妇幼保健,2018,33(23):5671-5672.

[6]王洪岗,梁京,杜蔚韬,等.健脾消痞方联合推拿对厌食症胃肠动力､Cajal间质细胞自噬的影响[J].世界中医药,2023,18(22):3180-3186.

[7]李璇,蔡莉莉,张依,等.口服中成药治疗小儿厌食的临床概况性评价[J].中国民族民间医药,2023,32(19):93-100.

[8]景姬,李玉霞,张雪,等.中医药治疗小儿厌食症的研究进展[J].中国民间疗法,2023,31(20):94-97.

[9]刘兰.王氏保赤丸治疗小儿厌食症35 例[J].天津药学,2008,20(2):49-50.

[10]李冬临.王氏保赤丸联合多酶片治疗小儿厌食症随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志,2013,27(17):4-5.

[11]罗显荣,张燕,蔡军.山白消食合剂联合五维赖氨酸治疗小儿厌食症的疗效观察[J].现代预防医学,2014,41(2):237-239.

[12]王红伟,冯斌.中西医结合治疗厌食症临床研究[J].河南中医,2015,35(8):1968-1970.

[13]于广敏.两种中药联合治疗小儿厌食症临床观察[J].中国城乡企业卫生,2016,31(4):86-88.

[14]陶奕红.健胃消食口服液治疗小儿厌食症脾胃虚弱型66 例临床观察[J].中医儿科杂志,2016,12(3):43-46.

[15]邹翠红,沈胜章.小儿厌食颗粒联合新硒宝治疗小儿厌食症40 例临床观察[J].中医儿科杂志,2016,12(3):49-52.

基金资助:湖南省中医药科研计划项目(C2022031); 湖南省中医药管理局2023年度委托项目(D2023011); 湖南省临床医疗技术创新引导项目(2021SK51303);

文章来源:赵晨,蒋谷芬,李小玉,等.中成药联合常规西药治疗小儿厌食症的网状Meta分析[J].湖南中医杂志,2024,40(09):161-169.