盆腔炎性疾病后遗症（SPID）是盆腔炎性疾病（PID）未得到规范、及时有效的治疗而形成的一系列后遗症，以炎症反复发作、慢性盆腔痛、不孕症、异位妊娠多见[1]。研究表明，SPID患者不孕的发生风险为健康女性的2倍，慢性盆腔痛的发生风险达4倍以上[2]。PID病史也是异位妊娠发生的高危因素，发病率与盆腔炎的发生次数呈正相关[3,4]。同时，PID的反复发生极大地提高了女性卵巢侵袭肿瘤及卵巢交界瘤的发生率[5]。该病严重影响了女性的生殖健康和生活质量，如何改善或治疗盆腔炎性疾病的远期后遗症，提高女性生活质量，降低慢性盆腔痛和异位妊娠的发病率，提高女性受孕概率，成为目前关注的热点问题之一。

现代研究表明，SPID患者盆腔组织中几乎没有病原体的存在，而是由于受损伤的组织或细胞不断释放炎症介质，盆腔组织局部发生非特异性炎症而造成[6]。在SPID发展过程中所出现的盆腔组织破坏、粘连、增生等病理过程，与慢性炎症刺激、机体免疫力下降等多种因素相关。PID大鼠盆腔组织或上生殖道中促炎因子如白细胞介素-8(IL-8）、白细胞介素-6(IL-6）、白细胞介素-17(IL-17）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α）等表达上调，伴随巨噬细胞的激活，盆腔炎症趋向慢性化[7,8]，慢性炎症也促使细胞免疫因子CD8+、CD3+、CD161等表达升高，机体免疫反应被激活。而过度免疫应答又会引起炎症因子释放，形成恶性循环，致使SPID反复发作、迁延难愈[9]。随着分子生物学技术突飞猛进地发展，多种细胞因子及信号通路被发现可以调控SPID的发生发展过程。本研究就近10年来中医药调控不同信号通路干预SPID的作用机制进行综述，以期为SPID的预防与治疗提供相关理论依据。

1、转化生长因子-β/Smads蛋白（TGF-β/Smads）信号通路

TGF-β家族是一类具有多种生物活性的多功能细胞因子，以TGF-β1的活性最强，可参与细胞增殖、迁移、凋亡等过程，在组织损伤修复、抗组织纤维化、免疫功能调节等方面发挥作用[10]。TGF-β1配体与膜上相应的TβRⅠ和TβRⅡ受体形成复合物，诱导TβRⅡ磷酸化为TβRⅠ并激活其激酶活性，TβRⅠ招募并活化下游的Smad蛋白（Smad2、Smad3），形成Smad2/3/4蛋白复合物在细胞核内聚集，作为转录因子诱导下游促纤维化基因的转录，包括I型胶原α1链蛋白（COL1A1）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1）等，促进纤维细胞因子的释放，造成组织纤维化的形成[11,12]。

TGF-β1信号通路在SPID的炎症反应和病理损伤过程中扮演着重要角色，中医药在调控TGF-β/Smads信号通路介导的纤维化方面发挥重要作用。杨静等[13]发现SPID大鼠血清白细胞介素-1β(IL-1β）升高、白细胞介素-10(IL-10）降低，TGF-β1、Smad2、Smad3蛋白表达增加，大鼠子宫组织有不同程度的粘连、增生形成及子宫内膜腺体减少；给予SPID大鼠灌服甲连盆腔胶囊混悬液后，大鼠血清IL-1β及组织TGF-β1、Smad2、Smad3表达降低，子宫组织病理评分下降。安泓润[14]为了探讨盆炎灌肠方（红藤、败酱草、丹参、三棱、莪术、川楝子等）治疗SPID慢性盆腔痛止痛机制，对人增生性瘢痕成纤维细胞进行离体培养，并给予盆炎灌肠方干预，与对照组比较，干预组TGF-β1、Smad3和Ⅰ型胶原蛋白的m RNA表达水平降低，Smad7 m RNA表达水平升高，推测盆炎灌肠方可以作用于TGF-β1/Smad信号通路，通过降低TGF-β1、Smad3的表达，增加通路负性调控因子Smad7的表达，抑制信号通路减轻慢性炎症过程而达到止痛效果。由此可见，TGF-β1/Smads信号通路的激活可以促进炎症介质分泌、胶原沉积和纤维细胞增生，抑制该信号通路可以减轻大鼠炎症反应，改善SPID子宫组织粘连及纤维化程度。

2、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路

MAPKs是细胞间信号传导的重要传递者，参与调控细胞的生长、增殖、分化、迁移、应激等多种生理或病理过程。根据上游传导基因的不同，MAPKs信号通路又可分为4条传导途径：细胞外信号调节激酶（ERK)1/2、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38以及ERK5信号通路。ERK1/2信号通路参与生长因子、细胞因子、激素受体活化后的信号转导，主管细胞生长、增殖、分化、凋亡过程[15]。JNK信号通路和p38信号通路参与炎症反应、应激反应等信号转导，主管细胞凋亡、生长、迁移过程的调控[16]。ERK5信号通路可以被一些应激因素激活，参与细胞增殖和细胞分化过程的调控，与血管生成和缺血性损伤、恶性肿瘤的发生、神经分化等过程密切相关[17]。

MAPKs信号通路4条传导途径中与SPID密切相关的是JNK信号传导通路和p38信号传导通路。有研究表明[18]，机体受到应激刺激后，炎症因子的释放会引起JNK、p38通路蛋白磷酸化，p-JNK、p-p38蛋白表达升高，炎症反应扩大，反馈性加重炎症损伤，同时破坏基质金属蛋白酶（MMPs）/基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）之间的平衡，引起细胞外基质（ECM）过度沉积，加重组织纤维粘连。许琳等[19]采用开腹手术宫腔种植鼠衣原体的方法建立SPID模型，结果发现SPID小鼠血清中IL-6、IL-8表达升高，子宫组织中单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1）、巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2）表达量升高，p-JNK蛋白表达水平及pJNK/JNK水平升高。庄雨龙等[20]也发现小鼠经宫腔种植鼠衣原体后，p-p38/p38相对蛋白表达量显著升高，MCP-1 m RNA、MIP-2 m RNA表达量升高。说明p38信号通络和（或）JNK信号通路的激活，释放了炎症因子，加重了盆腔慢性炎症反应，抑制JNK和（或）p38信号通路可以下调炎症因子的表达而起到治疗SPID的作用。

3、酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）信号通路

JAK/STAT信号通路是一条进化保守的信号转导通路，可以实现受体到细胞核之间快速的通讯和转录控制[21,22]。该通路由接收信号的JAK受体、传递信号的JAK和产生效应的转录因子STAT家族三部分组成[23]。细胞因子与受体结合后通过络氨酸磷酸化激活JAK,STAT在活化的JAK招募下发生磷酸化，之后以同/异二聚体的形式进入细胞核内与目标靶基因启动子结合，激活相对应的基因转录并表达，继而参与调节细胞的增殖、分化、凋亡等过程。

JAK/STAT信号通路可以介导炎症信号的传递过程，机体炎症因子TNF-α、IL-17、白细胞介素-1(IL-1）等表达增加会激活JAK/STAT信号通路的转导，而信号通路的激活又会加剧机体炎症改变，形成恶性循环。杨伟娜等[24]利用手术+混合感染菌液的方法建立大鼠盆腔炎模型，模型组大鼠子宫内TNF-α、IL-17、C反应蛋白（CRP）等炎症指标升高，JAK2/STAT1信号通路上的p-JAK2、p-JAK2、p-STAT3、细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1）表达亦升高，且模型组大鼠出现子宫组织血管充血、炎症细胞浸润现象，说明JAK/STAT通路参与了机体炎症反应；给予桃核承气汤干预后，上述指标表达水平均明显下降，大鼠子宫和盆腔炎症反应也明显改善。王艳[25]也通过实验证明，上调IL-2或下调IL-6的表达，抑制p-JAK2、pSTAT3蛋白的表达可以调控JAK/STAT信号通路转导，阻断炎症发展，减轻子宫盆腔组织病理损伤。

4、核转录因子-κB(NF-κB）信号通路

NF-κB是细胞内重要的核转录因子，参与机体的炎症反应、应激反应、免疫应答、细胞凋亡等过程[26,27]。在无刺激因素作用下，NF-κB蛋白与NF-κB抑制蛋白（IκB）结合，以无活性的方式存在于细胞质中，当受到TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子刺激后，NF-κB被激活，进入细胞核内与核内特定位点的DNA结合，发挥基因转录作用[28]。

NF-κB信号通路参与SPID纤维化及组织粘连的调控过程。张永会等[29]发现慢性盆腔炎大鼠血浆NF-κB、Toll样受体4(TLR4）、细胞间黏附因子-1(ICAM-1）表达明显升高，抗纤维化因子γ干扰素（INF-γ）表达降低。孙晶[30]也证实NF-κB信号通路及ICAM-1、TGF-β、表皮细胞生长因子（EGF）等因子与SPID的纤维化进程密切相关。王磊[31]通过苯酚胶浆法建立SPID大鼠模型，之后发现大鼠盆腔组织存在不同程度的病理损伤及粘连，高迁移率蛋白-1(HMGB-1）表达升高，且伴随Toll样受体2(TLR2）、TLR4、髓样分化因子88(My D88）、NF-κB p65高表达和炎症因子IL-6、TNF-α的表达增加，给予不同剂量甲连盆腔胶囊干预后，大鼠子宫中HMGB-1水平呈剂量依赖趋势降低，TLR2、TLR4、My D88表达下降、NF-κB p65核转位和磷酸化水平降低，IL-6表达减少而IL-10升高，组织病理损伤得以修复，进一步说明抑制NF-κB通路的激活可以减轻SPID炎症过程，修复组织损伤。樊芙秀[32]也发现，抑制NF-κB的活性及表达，可加快炎症组织的修复过程，促进机体免疫平衡的恢复。

5、脂肪酸合成酶/脂肪酸合成酶配体（Fas/Fas L）信号通路

Fas是TNF超家族受体的成员，包括膜Fas(m Fas）和可溶性Fas(s Fas)[33]。研究发现，Fas/Fas L信号通路是调控细胞凋亡的主要途径之一，细胞表面的Fas L配体作用于Fas受体，内源性Fas相关死亡结构域（FADD）与Fas结合，在细胞膜上形成凋亡诱导复合物Fas L-Fas-FADD，激活半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3）、半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8）、半胱氨酸蛋白酶-10(Caspase-10）等凋亡基因，促使细胞凋亡[34,35]。

谷风等[36]为了探讨利湿化瘀中药对慢性盆腔炎大鼠输卵管组织Fas/Fas L通路的影响，通过注射苯酚胶浆的方法建立大鼠模型，并给予不同浓度利湿化瘀中药（由桃仁、泽泻、当归等组成）进行干预，模型组大鼠的输卵管黏膜层纤毛明显减少，可见大量炎症细胞浸润、纤维组织增生，凋亡相关蛋白Caspase-3、Casepase-8、Fas L表达明显增加；给予中药干预后各组大鼠输卵管黏膜层纤毛变得丰富，炎症细胞浸润明显减少，Caspase-3、Casepase-8、Fas L蛋白表达明显降低。李茂雅等[37]研究发现，SPID大鼠盆腔子宫组织中Caspase-3浓度降低、B细胞淋巴瘤-x L(Bcl-xl）及前B细胞克隆增强因子（PBEF）浓度升高，证实SPID的发生与炎症细胞凋亡机制相关；在给予妇炎舒胶囊干预后，模型大鼠子宫组织的炎症病理评分降低，Caspase-3浓度显著升高、Bcl-xl和PBEF浓度显著降低，推测妇炎舒胶囊可能通过抑制PBEF表达水平，上调Caspase-3的表达，诱导炎症细胞凋亡，进而促进炎症吸收，修复组织损伤，减轻子宫炎症病理改变。齐进等[38]通过实验也进一步证明，慢性盆腔炎大鼠子宫肌组织中Fas、Caspase-3的表达量会明显升高，Fas信号通路的激活与盆腔炎的发生发展密切相关。

6、Toll样受体（TLRs）信号通路

TLRs家族是一种跨膜信号转导蛋白，可以调节先后天免疫、参与病原体识别及机体感染防御过程，是目前已经证实的引起免疫反应的唯一关键跨膜蛋白[39]，广泛存在于各种免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞）和非免疫细胞（成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞）中[40]。其信号转导包括依赖型和非依赖型My D88两种，My D88是TLR介导下游炎症信号通路的典型适配器，也是TLRs共用的接头蛋白[41]。TLRs与特定的转接蛋白相接触，NF-κB、激活蛋白-1(AP-1）等下游转录因子激活，继而传递信息，操纵特定基因表达[42]。

王磊等[43]采用化学烧灼法建立SPID动物模型，检测TLR2、TLR4、My D88、NF-κB蛋白的表达水平以判断造模状态及干预结果，发现模型组上述指标均高于空白组和假手术组，药物干预组均低于模型组，且药物干预组大鼠子宫外观情况及组织病理形态较模型组大鼠有明显改善，大鼠子宫炎症明显减轻，说明药物干预可能通过抑制TLR2、TLR4、My D88的表达，减少炎症因子的释放，改善组织病理结构改变。尹小兰等[44]对SPID患者给予益气清湿化瘀法进行临床干预，发现治疗后患者外周血单核细胞TLR2、TLR4蛋白及m RNA、血清My D88及可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（su PAR）表达水平均降低，且中医证候积分明显下降，说明下调TLRs信号通路的表达可以明显改善患者盆腔疼痛症状及中医证候，恢复正常免疫功能。张锦聪等[45]对气滞血瘀型盆腔炎性疾病反复发作患者给予益气化瘀通络方进行干预，治疗2周后患者腰骶痛、下腰痛视觉模拟评分明显降低，TLR2、TLR4、My D88等表达亦少于对照组（左氧氟沙星组），再次证实抑制TLRs/My D88免疫信号通路相关因子表达，可以提高机体自身免疫功能，进而促进病情转归。

7、结束语

细胞间的信号通路介导了机体多种生理及病理过程的发生，不同信号通路对SPID的作用机制、调节作用及应用治疗要点多有不同。有的通路调控机体的免疫反应以参与损伤修复，有的通路调控炎症因子的分泌以控制疾病进展，有的通路则通过调控细胞凋亡以改善病理进程。多项研究已经证实中医药在治疗该病时能够充分发挥优势，可以从抗炎、抗纤维化、调节机体免疫、改善组织血流变、修复组织损伤、改善盆腔粘连等角度遏制盆腔炎性疾病的反复发生[46,47]。除单纯中药治疗以外，其他的中医治疗方法也取得了较好的疗效，如中药配合灌肠[48]、中药结合外敷及针药结合[49]等；同时中药联合抗生素治疗[50]、中药联合微波理疗[51]等方法可以弥补不足，缩短治疗周期。

虽然中医药通过调控不同信号通路介导SPID的治疗取得了一定进展，但仍然有一些疑点和难点亟待解决：(1)不同信号通路之间的关系和相互作用机制还不明确，部分信号通路的正、负向调控因子有待深入研究；(2)各医家治疗SPID经验方颇多，但尚未形成完整且规范的治疗体系；(3)中医药支持体系下，病证结合SPID动物模型的建立及验证也缺乏规范统一的标准；(4)SPID容易并发不孕症、异位妊娠等多种后遗症，后续仍需要开展大量研究以深入探索疾病发展的信号转导通路，以期发现调控通路的关键因子，为SPID提供潜在的中医药治疗靶点。

参考文献:

[1]谢幸,孔北华,段涛.妇产科学[M]. 9版.北京:人民卫生出版社,2018:251-257.

[3]杨雅琦,王宜,拓福娟,等.异位妊娠发病的相关危险因素分析[J].中国医药导报,2016,13(8):88-91.

[4]戚宇红,徐新燕,张晶.中国女性宫外孕危险因素Meta分析[J].中国性科学,2020,29(11):84-87.

[6]殷燕云.基于对成纤维细胞调控探讨益肾化瘀法治疗盆腔炎性疾病后遗症机制[D].南京:南京中医药大学,2014.

[7]刘小月,黄海涛,卜晓玲.参芪扶正汤对盆腔炎性疾病后遗症小鼠上生殖道炎症的影响[J].中医学报,2021,36(12):2615-2619.

[8]覃倩,张曼,尤剑鹏,等.瑶医水莲风亏方对盆腔炎性疾病后遗症大鼠IL-6､IL-8､VEGF及MMP-2表达的影响[J].中华中医药杂志,2021,36(6):3598-3602.

[9]胡春芳,简皓,陈姣洁,等.清热调血汤内服联合五味消毒饮灌肠治疗湿热瘀滞证盆腔炎性疾病后遗症的临床观察[J].中国实验方剂学杂志,2020,26(20):111-116.

[10]陈希琦,张晓双,周永坤,等. TGF-β1/Smads信号通路在纤维化疾病中的研究进展[J].中国中西医结合外科杂志,2021,27(2):351-354.

[13]杨静,易刚,王磊,等.甲连盆腔胶囊对盆腔炎性疾病后遗症大鼠的保护作用及机制探讨[J].现代中西医结合杂志,2020,29(20):2167-2173.

[14]安泓润.基于TGF-β/Smads信号传导通路探讨盆炎灌肠方治疗盆腔炎性疾病后遗症慢性盆腔痛止痛机理[D].天津:天津医科大学,2014.

[17]郝雪洁,张海东,孔令敏,等. ERK5的生物学特性及其相关疾病的研究进展[J].职业与健康,2021,37(12):1712-1715,1719.

[18]刘艺,邓琳雯,谢萍.妇炎汤对急性盆腔炎模型大鼠子宫､卵巢JNK/p38信号通路影响[J].中国中医急症,2018,27(9):1547-1551.

[19]许琳,庄雨龙,金哲.丹枝饮对盆腔炎性疾病后遗症小鼠JNK信号传导通路及相关炎性因子的影响[J].北京中医药大学学报,2017,40(10):839-844.

[20]庄雨龙,许琳,金哲.基于P38信号传导通路探讨丹枝饮治疗盆腔炎性疾病后遗症机制的实验研究[J].世界中西医结合杂志,2018,13(6):752-755.

基金资助:山东省自然科学基金项目(编号:ZR2021MH079);国家自然科学基金项目(编号:82104917);

文章来源:张兵,刘鹏飞,王丽等.中医药干预盆腔炎性疾病后遗症作用机制研究概况[J].山东中医药大学学报,2024,48(01):128-133.