银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其炎症反应过程中常伴有心血管疾病（cardiovascular diseases,CVD）和代谢综合征（metabolic syndrome,Met S）等合并症[1]。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因，是一种慢性炎症性疾病，涉及大中型动脉[2]。越来越多证据显示，银屑病会增加患动脉粥样硬化的相对风险，与吸烟、肥胖和高脂血症无关[3]。银屑病虽被认为是动脉粥样硬化的风险因素，但二者共病确切机制仍不清楚。遗传学、炎症反应和脂肪因子相互影响可能导致银屑病患者出现动脉粥样硬化症状。本文梳理银屑病与动脉粥样硬化之间潜在致病机制，以及中药治疗银屑病和动脉粥样硬化共病研究现况，为相关机制研究及临床应用提供参考。

1、致病机制

1.1遗传

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，具有较强遗传倾向和自身免疫致病性常伴有严重合并症，如高血压、糖尿病和肥胖症，容易导致动脉粥样硬化疾病发生[4]。银屑病与动脉粥样硬化之间遗传因素重叠可能是2种疾病发生和发展的原因。研究发现共有16种常见中枢基因，其中CCL5、CSF2RB、IL1RN、MMP9、CD53、NCF2和TLR2共7个基因在银屑病与动脉粥样硬化中表达上调[3]。银屑病患者角质细胞产生的CCL5表达增强，且与γ-干扰素（IFN-γ）表达呈正相关[5]。Li等[6]研究显示，CD8α+树突状细胞通过诱导产生IFN-γ的Th1和CD8+T细胞促进动脉粥样硬化形成，而Th1和CD8+T细胞则通过激活斑块中巨噬细胞分泌CCL5从而促进动脉粥样硬化斑块中的免疫细胞积累。上述研究表明，银屑病与动脉粥样硬化可能存在相同遗传因素，这些因素可作为共病发病机制和治疗的新方向和新靶点。

1.2炎症反应

1.2.1 IL-23/Th17轴

白细胞介素（IL)-23/Th17轴在银屑病等多种疾病发生发展中发挥重要作用。在银屑病中，IL-17通过核因子-κB(NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路刺激炎症微环境，从而促进促炎因子（CC-趋化因子配体20和CC-趋化因子受体6）高表达。IL-22可导致角质细胞过度增殖和抗菌肽分泌增加，参与组织重塑，并与银屑病严重程度相关。肿瘤坏死因子-α(TNF-α）可促进IL-23合成，进而通过Th17增加IL-17、IL-22和TNF-α合成，最终促进皮肤炎症过程[7]。上述细胞因子可直接促进角质细胞增殖，并通过中性粒细胞招募方式刺激角质细胞增殖，导致银屑病形成。在动脉粥样硬化中，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能够使单核细胞转化为树突状细胞，从而刺激巨噬细胞和树突状细胞产生IL-12和IL-23，影响Th1细胞分化，促进动脉粥样硬化斑块增加[8]。动脉壁内低密度脂蛋白（LDL）氧化形式会导致内皮功能障碍，引发IL-6、分化阶段转化生长因子-β(TGF-β）、IL-21和IL-23释放，刺激维甲酸相关孤儿核受体γt(ROR-γt）与STAT3共同作用，诱导IL-17表达，进而激活NF-κB（适应蛋白Act1），导致斑块生长和脱落[9]。因此，干预IL-23/IL-17通路可能成为治疗银屑病与动脉粥样硬化共病的新方法。

1.2.2 Th17/Treg平衡

Th17/调节性T细胞（Treg）平衡与炎症反应和自身免疫性疾病发展密切相关。Lee等[10]研究表明，Th17促进炎症，而Treg抑制免疫反应，2种细胞具有拮抗作用。在维持平衡方面，Th17和Treg的转录因子ROR-γt和Foxp3发挥重要作用。在银屑病患者中，Th17被诱导产生IL-17A和IL-23，促进炎症并导致银屑病皮损；ROR-γt表达增强而Foxp3表达降低，导致Th17和Treg失衡，Treg不能充分抑制Th17增殖和炎症细胞因子产生[11]。Xie等[12]动物实验显示，在动脉粥样硬化小鼠模型中，Th17及相关因子显著升高而Treg数量减少，表明小鼠在动脉粥样硬化期间存在Th17/Treg失衡，分析推测Th17/Treg平衡与动脉粥样硬化发生与进展可能存在联系。Th17/Treg平衡在银屑病与动脉粥样硬化共同致病机制中起重要作用，改善Th17/Treg失衡对治疗银屑病与动脉粥样硬化共病具有重要意义。

1.3脂肪因子作用

脂肪组织可分泌多种脂肪因子包括脂联素、瘦素、抵抗素、脂肪素、TNF-α、IL-6、单核细胞化学吸引蛋白-1(MCP-1）等，这些因子具有调节血压、脂质、炎症和动脉粥样硬化等功能。目前已有较多关于脂联素和瘦素对于动脉粥样硬化和银屑病作用的独立研究，脂联素对银屑病和动脉粥样硬化具有治疗用，瘦素则与其相反[13]。

研究显示，脂联素通过抑制CD4和CD8阳性T细胞减少细胞因子IL-17产生；此外，脂联素还可作用于角质细胞，通过AMPK信号通路激活E2F1基因，E2F1基因增多会抑制角质细胞蛋白增殖，从而减少银屑病皮损产生[14]。Cai等[15]研究显示，在Apo E-/-小鼠实验中，脂联素能减少超氧化物产生，同时抑制一氧化氮合酶表达，从而降低一氧化氮含量，减少Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成。在银屑病患者中，瘦素能激活炎症细胞，增加促炎症因子（如TNF-α、IL-6等）合成，进而诱导角质细胞增殖，引发银屑病皮损[16]。Ganguly等[17]研究显示，瘦素可能通过刺激血栓蛋白-1表达，诱导Apo E-/-小鼠产生动脉粥样硬化斑块。以上研究表明，高瘦素和/或低脂联素水平可能导致银屑病与动脉粥样硬化共病发生。

2、中医认识

银屑病属中医学“干癣”“牛皮癣”“松皮癣”“白疕”等范畴，《外台秘要·干湿癣方一十五首》云：“病源干癣但有匡郭，皆是风湿邪气客于腠理，复值寒湿与血气相搏所生。”讲述了湿邪与气血相互搏结，阻滞于肌肤、脉络而出现鳞屑表现。中医对动脉粥样硬化中医无确切命名，《素问·痹论篇》有“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”。胸痹形成的主要原因是血脉闭塞、瘀堵经络和侵袭心脉。对于共病患者，素体气机郁滞，导致津血疏布不利聚而为痰、瘀，最终痰瘀互结。痰源于津，瘀本于血，生理上“津血同源”，病理上则为痰瘀同源，痰可生瘀，瘀可生痰，二者互为因果，痰瘀既是致病因素也是病理产物[18]。《圣济总录》有“毒热内壅，则变生为瘀血”，表明热毒日久炼血为瘀，瘀血内阻伤及心脉导致胸痹发生。现代医家认为热毒可引发炎症反应，促使血管内斑块增生或破裂，最终导致动脉粥样硬化。血分郁热，血热日久化毒，毒热互结，热毒灼伤脉络，气血运行不畅，肌肤失于濡养而发白疕[19]。因此，银屑病和动脉粥样硬化在中医病因病机方面具有共性，从整体观念出发，将人体作为一个有机整体，虽然2种疾病表现出不同的“症”，但病理方面会有内在联系，按照“异病同治”原则，辨证论治，采用具有清热解毒、化痰祛瘀作用的中药单体和中药复方，充分发挥中药多成分、多靶点、多方案的优势治疗银屑病与动脉粥样硬化共病。

3、中药治疗

3.1中药单体及有效成分

3.1.1丹皮酚

丹皮酚是牡丹皮根部和徐长卿中提取的有效成分，具有抗炎、抗肿瘤、治疗心血管疾病等作用。解欣然等[20]实验显示，丹皮酚可减少IL-17A诱导的Ha Ca T细胞分泌的IL-23 m RNA和蛋白表达，IL-23作为Th17途径的关键上游因子，丹皮酚可通过IL-23/Th17轴调控IL-23分泌对银屑病治疗发挥作用。宋爱伟等[21]研究显示，丹皮酚可减少Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块，通过降低小鼠主动脉中血管细胞黏附分子（VCAM)-1和基质金属蛋白酶（MMP)-9水平，抑制斑块形成。刘玲等[22]研究显示，在高脂饮食诱导的Apo E-/-小鼠复制动脉粥样模型中，丹皮酚通过上调mi R-145基因表达抑制白细胞分化抗原CD40/NF-κB CD40/NF-κB促炎症途径，减少斑块形成。丹皮酚可能通过遗传机制对二者起到治疗作用。

3.1.2姜黄素

姜黄素具有抗炎、抗氧化、动脉粥样硬化治疗等作用。Sun等[23]研究显示，经姜黄素干预的咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型IL-17A、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-23表达明显减低，小鼠表皮增生和炎症受到显著抑制。此外，姜黄素通过遏制NF-κB抑制蛋白降解和磷酸化降低NF-κB活性，NF-κB可介导炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-23产生，协同诱导T细胞分泌IL-17和IL-22，姜黄素抑制NF-κB活化导致IL-17和IL-22下调[24]。由此推测姜黄素可通过抑制IL-17A/IL-22产生，影响IL-23/IL-17轴炎症反应，减少银屑病皮损面积。同时，Gao等[25]研究显示，经姜黄素介入后，哮喘Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性增强和主动脉根部病变面积减少，Th2和Th17水平降低，小鼠脾脏Treg细胞数量显著增加，姜黄素可能通过Th17/Treg平衡炎症反应机制影响动脉粥样硬化发生。总之，姜黄素能改善银屑病与动脉粥样硬化共病发生，与Th17/Treg平衡和IL-23/Th17轴炎症反应机制密切相关。

3.1.3白藜芦醇

白藜芦醇（虎杖苷）是存在于葡萄、虎杖、桑葚等植物中的多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化应激、抗肿瘤和保护心血管系统等作用[26]。白藜芦醇干预IMQ诱导的银屑病样小鼠模型后，小鼠皮损中IL-19、IL-17A和IL-23p19基因表达明显下调，白藜芦醇通过调控IL-23/Th17轴炎症反应机制减轻小鼠银屑病样皮肤炎症[27]。胡婷婷等[28]研究显示，白藜芦醇可降低高脂诱导的动脉粥样硬化Apo E-/-小鼠外周血Th17比例，升高Treg细胞比例，表明其能影响Th17/Treg平衡从而减轻腹主动脉血管内炎症反应，对动脉粥样硬化起到一定治疗作用。白藜芦醇还能下调低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和抑制动脉粥样硬化炎症，进而防止高胆固醇饮食对动脉粥样硬化进展的影响[29]。

3.1.4黄芩苷

黄芩苷是一种黄酮类化合物，主要来源于唇形科植物黄芩，具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节作用。Hang等[30]研究显示，黄芩苷可降低IMQ诱导的银屑病小鼠外周血清IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α水平，其作用机制可能与抑制IL-23/Th17轴炎症反应机制有关。体内外研究表明，黄芩苷通过抑制ROR-γt表达，抑制Th17分化，黄芩苷还可增强Foxp3表达，促进Treg发育和分化。研究显示，黄芩苷具有调节Th17/Treg平衡的能力，抑制动脉粥样硬化炎症反应，为治疗动脉粥样硬化提供了新的研究方向[31]。

3.1.5木犀草素

木犀草素是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于金银花、菊花等多种植物中，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等药理作用。体外研究表明，木犀草素通过降低IFN-γ对Ha Ca T细胞中热休克蛋白9转录表达及外泌体分泌产生抑制作用；动物实验研究显示，木犀草素下调银屑病小鼠免疫细胞Th1/Th2和Th17/Treg比例，抑制外周血Th1和Th17增加，调节Th17/Treg平衡，减轻银屑病皮损症状[32]。Ding等[33]采用木犀草素对Apo E-/-动脉粥样硬化小鼠模型进行干预，结果表明木犀草素可降低巨噬细胞浸润和炎症因子（TNF-α和IL-6)m RNA表达，抑制STAT3信号通路激活，降低低密度脂蛋白氧化诱导的炎症因子IL-23，减少Th17分化和IL-17A产生，因此，木犀草素可能通过调节IL-23/Th17轴预防动脉粥样硬化。

3.1.6丹参素及丹参酮

研究表明，丹参含有以丹参酮为主的脂溶性成分和以丹参素为主的水溶性成分[34]。丹参酮ⅡA磺酸钠可通过抑制细胞中NF-κB过度表达，降低炎症因子如TNF-α、IL-8、IL-6水平，以达到抗炎效果。丹参素还可抑制NF-κB信号通路，进而减少炎症因子如TNF-α、COX-2、IL-6表达[35-36]。此外，丹参能调节Th17/Treg平衡从而降低IL-6、IL-17、TNF-α表达。丹参酮ⅡA磺酸钠和丹参素对炎症因子的调节作用可能主要通过抑制NF-κB信号通路和调节Th17/Treg平衡实现[37]。丹参及有效成分治疗银屑病治疗机制仍需进一步验证。曾妮等[38]实验研究显示，丹参素可增加SD大鼠体内Treg比例，并降低血清IL-6水平，IL-6也可反向调节Th17表达，表明丹参素可通过调节Th17/Treg平衡抑制炎症反应，对动脉粥样硬化发挥治疗作用。

3.2中药复方

3.2.1清热解毒

四妙勇安汤有效成分萜类化合物、类黄酮类化合物、苯丙酸和有机酸有抗炎、调节血脂、抗氧化应激反应等作用，具有清热解毒、活血止痛功效[39]。朱红军[40]研究显示，四妙勇安汤加味（原方加生地黄、虎杖、白花蛇舌草、山慈菇、鹿衔草）对关节型银屑病具有较好疗效。网络药理学研究表明，四妙勇安汤通过多成分、多靶点、多通路治疗关节型银屑病[41]。研究表明，经四妙勇安汤含药血清干预后，脂多糖诱导的巨噬细胞Toll样受体4(TLR4）/髓样分化因子88(My D88）信号转导通路及下游TNF-α、IL-6等炎症因子表达水平明显降低[42]。四妙勇安汤可能通过影响TNF-α、IL-6等炎症因子参与IL-23/Th17轴炎症反应或调节TLR4/My D88信号转导通路以治疗动脉粥样硬化。由此可见，清热解毒代表方四妙勇安汤可能通过调节炎症反应机制治疗银屑病与动脉粥样硬化共病。

黄连解毒汤具有泻火解毒功效，其有效成分主要为黄酮类、有机酸类、环烯醚萜类、生物碱类、糖苷类等，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化和免疫调节等作用[43]。罗光云等[44]实验研究显示，加味黄连解毒汤灌胃能通过降低IMQ诱导的血热型银屑病样SKH-1雌性裸鼠模型外周血清IL-17水平，提高G-CSF和IL-10含量，调控银屑病小鼠模型免疫细胞及炎性因子表达，降低银屑病面积和严重程度指数评分，因此，黄连解毒汤可能通过调节Th17/Treg平衡达到治疗银屑病的目的。周凤华等[45]采用Apo E-/-小鼠建立动脉粥样硬化模型，并使用黄连解毒汤水煎剂干预，结果表明，黄连解毒汤能降低血清炎症因子IL-6和TNF-α水平，增加Treg细胞数量，从而促进Treg细胞分泌IL-10与TGF-β，抑制炎症反应，改善Th17/Treg失衡，缓解动脉粥样硬化发生发展。综上，黄连解毒汤可通过调控Th17/Treg平衡治疗银屑病与动脉粥样硬化共病。

3.2.2化痰祛瘀

桃红四物汤具有养血活血功效。桃红四物汤有效成分可作用于CASP3、IL6、VEGFA、ESR1和EGFR等靶点，调控IL-17、TNF、MAPK等信号通路，抑制炎症反应、调节免疫反应，通过多靶点、多通路参与银屑病治疗。张步鑫等[46]研究显示，桃红四物汤可抑制血管内皮生长因子及其受体KDR/FLK-1表达，对减少银屑病炎症反应和血管生成具有重要作用。在高脂肪诱导动脉粥样硬化大鼠模型中，桃红四物汤能够降低LDL-C含量，促进高密度脂蛋白胆固醇合成，降低大鼠血脂水平，对动脉粥样硬化产生治疗作用[47]。二陈汤具有燥湿化痰、理气和中功效，其有效成分β-谷甾醇具有抗炎、抗氧化和抗动脉粥样硬化等作用。此外，二陈汤还能改善脂肪因子分泌，降低瘦素含量，提高脂联素水平，调节脂肪代谢，抑制VCAM-1和MMP-9表达，减轻炎症[48-49]。研究表明，二陈汤和桃红四物汤复方对LDL诱导内皮细胞损伤具有保护作用，有效改善动脉粥样硬化小鼠斑块形成[50]。可见，化痰祛瘀代表复方二陈汤和桃红四物汤可通过调节脂肪因子治疗银屑病与动脉粥样硬化共病。

4小结与展望

银屑病具有复发频率高和治愈难的特点。银屑病与心血管疾病风险显著增加有关，其中动脉粥样硬化尤为常见。热、毒、痰、瘀被认为是共病病理产物，在共病发展过程中发挥重要作用，毒邪常与热、痰、瘀同时存在，形成热毒、痰毒和瘀毒，导致疾病难以治愈，共病治疗难度大。灵活运用中医整体观调理、个体化治疗、调理脏腑功能和平衡阴阳，以清热解毒和化痰祛瘀作为共病基础治法。中药单体和中药复方通过干预炎症因子、基因表达、脂联素和瘦素的拮抗作用显著改善共病患者临床症状，为共病患者提供更多治疗选择，减轻生活负担。充分发挥中药多靶点、多途径、多环节治疗疾病的优势。

目前该领域研究存在以下不足：(1)银屑病与动脉粥样硬化共病的治疗管理缺乏系统阐述，银屑病共病尚无统一的临床诊疗指南；临床实践显示，对于银屑病患者合并动脉粥样硬化及时诊断并予中药整体治疗，或对有动脉粥样硬化风险的患者进行中药预防，对于共病的治疗效果将更加明显，亟需制定银屑病共病治疗指南。(2)中药单体、中药复方及中医外治法对银屑病共病临床及实验研究欠缺，目前尚缺乏共病实验模型设计和临床观察指标的统一标准，随着分子生物学和现代科技的发展应逐步完善。(3)中药治疗银屑病和动脉粥样硬化的机理和作用机制不够明确，现代研究主要集中在炎症反应、遗传因素及脂质代谢紊乱等方面，今后需进一步深入探讨具体信号通路及自噬反应在共病中的作用，为开发更加有效的治疗方案提供基础。同时，需要进一步研究不同中药成分的作用机制及其相互作用的分子机制，明确中药治疗银屑病动脉粥样硬化共病的具体信号通路及应用靶点，为银屑病共病的治疗提供更多理论和数据支持。

参考文献:

[18]杜松,胡镜清,卢红蓉.痰瘀互结证现代理论研究进展述评[J].中国中医基础医学杂志,2015,21(4):477-482.

[19]杨素清,邢国庆,安月鹏.基于毒邪理论分期治疗银屑病[J].中医药学报,2022,50(1):57-60.

[20]解欣然,张蕾,刘欣,等.丹皮酚通过STAT3通路抑制IL-17A诱导的角质形成细胞活性和细胞因子分泌[J].中国病理生理杂志,2020,36(10):1854-1859.

[21]宋爱伟,吴鸿飞,戴敏.丹皮酚减缓动脉粥样硬化病变的形成及发展涉及脂质调节,抗炎和抗氧化活性[J].中国药学(英文版),2018,27(8):565-575.

[22]刘玲,蒋婷婷,杨宇龙,等.基于CD40/NF-κB通路丹皮酚调控miR-145抑制小鼠动脉粥样硬化泡沫细胞炎症反应[J].安徽中医药大学学报,2022,41(2):68-74.

[28]胡婷婷,周畅,胡春萍,等.虎杖苷在ApoE-/-动脉粥样硬化模型小鼠中的抗氧化作用[J].中成药,2016,38(11):2493-2496.

[34]单晓晓,洪帮振,刘洁,等.丹参化学成分､药理作用､临床应用的研究进展及质量标志物的预测分析[J].中国中药杂志,2021,46(21):5496-5511.

[35]李鲁欢,张友琴,郝建,等.丹参酮A磺酸钠治疗爆炸致豚鼠急性肺损伤实验研究[J].临床肺科杂志,2015,20(11):1991-1995.

[36]王蓉,王静,宋复兴,等.丹参素通过调节Nrf2/HO-1和NF-κB/IκBα信号通路发挥抗大鼠肝纤维化的作用[J].中国药理学与毒理学杂志,2019,33(10):918.

[37]崔桂玉,白剑,苗兰英,等.丹参对非酒精性脂肪肝Th17细胞及相关细胞因子的影响[J].中国应用生理学杂志,2019,35(6):517-522.

[38]曾妮,许妹萍,庄丽明.丹参素对大鼠动脉粥样硬化的作用及其机制[J].免疫学杂志,2020,36(10):884-889,896.

[40]朱红军.中西医结合治疗银屑病关节炎的临床研究[J].中医学报,2012,27(12):1644-1645.

[41]马迪,马桂琴.基于网络药理学探讨四妙勇安汤治疗银屑病关节炎的作用机制预测研究[J].中国中药杂志,2020,45(11):2611-2618.

[42]于红红,吴玛莉,张智伟,等.四妙勇安汤含药血清对巨噬细胞TLR4/MyD88信号通路及其下游炎症因子的影响[J].免疫学杂志,2016,32(6):519-522.

[43]刘永瑞,唐娜,王林,等.基于细胞焦亡NF-κB信号通路探讨黄连解毒汤干预动脉粥样硬化斑块的作用机制[J].中西医结合心脑血管病杂志,2022,20(23):4265-4273.

[44]罗光云,叶建州,何丹,等.黄连解毒汤对血热型银屑病动物模型免疫细胞及炎性因子表达的影响[J].云南中医学院学报,2022,45(4):60-64.

[45]周凤华,程赛博,张宇,等.黄连解毒汤通过调节性T细胞产生抗动脉粥样硬化作用[J].中国实验动物学报,2016,24(3):233-238.

[46]张步鑫,刘爱民,王庆兴,等.桃红四物汤联合拔罐治疗斑块型银屑病临床观察[J].时珍国医国药,2019,30(6):1434-1435.

[47]周恬,宁凯笛,李正胜,等.桃红四物汤对动脉粥样硬化大鼠血脂水平的调节作用[J].中国医药科学,2020,10(17):36-38.

[48]白宇明,黄莉.二陈汤合血府逐瘀汤治疗痰瘀互结型冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛的临床效果[J].中国医药,2019,14(5):659-663.

[50]王俊岩,曲宁宁,贾连群,等.二陈汤合桃红四物汤含药血清对ox-LDL诱导内皮细胞损伤的保护作用及机制[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(10):987-992.

基金资助:国家自然科学基金(81973846);

文章来源:刘闯,林立,安月鹏,等.中药治疗银屑病与动脉粥样硬化共病机制研究进展[J].中国中医药信息杂志,2024,31(12):185-190.