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维奈克拉治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展

2024-11-27 27 上传者：管理员

摘要：维奈克拉是一种新型口服BCL-2抑制剂，在临床前和早期临床研究中显示出对多种血液恶性肿瘤和实体瘤的疗效，目前已被FDA批准用于慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的治疗。研究证实维奈克拉对急性淋巴细胞白血病也具有一定疗效，但单药作用有限。多项临床试验表明维奈克拉与不同药物联合治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病安全、有效，并可作为造血干细胞移植的桥接治疗，具有一定的应用前景，但仍需更多临床数据的支持。

关键词：
ALL
Bcl-2抑制剂
急性淋巴细胞白血病
恶性肿瘤
维奈克拉
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急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是一种源自未成熟淋巴细胞的造血恶性肿瘤，根据起源不同可分为B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病(ETP-ALL)[1]。ALL常见于儿童，在成人中少见，治疗手段有限，且复发率高，预后较差。尤其是ETP-ALL亚型易发生耐药，迫切需要新的靶向治疗策略[2]。近年来，新兴药物如奈拉滨及细胞免疫治疗如嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells, CAR-T)细胞治疗的出现改善了ALL的生存。B淋巴细胞瘤因子2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)蛋白家族是细胞凋亡的关键调节因子，可通过抑制线粒体释放细胞色素C,阻止含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspases)的激活，从而抑制细胞凋亡[3-4]。既往研究证明BCL-2在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)等多种肿瘤中过表达，并成为治疗的新靶点[5]。BCL-2的靶向治疗是否可作为ALL治疗的新手段，目前成为研究的热点。现就BCL-2抑制剂在ALL中的研究进展作一综述。

1、BCL-2蛋白家族作用机制

BCL-2基因首先是在滤泡性淋巴瘤B细胞的t(14;18)染色体易位断点上发现的，其在14号染色体上的免疫球蛋白重链基因启动子和增强子的驱动下过度表达[6]。与其他癌基因不同，过度表达的BCL-2通过抑制细胞凋亡而促进细胞增殖[7]。BCL-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白(BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W、BCL-B等)、促凋亡蛋白(BAX、BAK等)以及BH3-only蛋白(BAD、BIM、BID等),它们通过内源性凋亡途径调控细胞凋亡过程[2,7]。BH3-only蛋白发挥促凋亡作用，并作为细胞凋亡信号的初始传感器，转录因子可诱导BH3-only蛋白表达[7]。在各种刺激作用下，BH3-only蛋白BAD、BIM和BID的激活可抑制BCL-2,从而增强促凋亡蛋白BAX和BAK的效应，导致线粒体外膜形成孔隙，细胞色素释放，caspase激活，介导细胞凋亡[7]。BCL-2蛋白家族之间的相互作用，决定了细胞在各种发育信号或者细胞应激下是否发生凋亡[8]。BH3-only蛋白功能的缺失或抗凋亡蛋白的过表达可影响细胞凋亡过程，促进肿瘤形成。而BCL-2抑制剂可以选择性地结合BCL-2,发挥BH3-only蛋白的功能，诱导肿瘤细胞凋亡。

2、BCL-2抑制剂的发展

首个基于小鼠模型研发的BH3-only类似物ABT-737,与BCL-2、BCL-XL和BCL-W等抗凋亡蛋白具有较高的亲和力，可通过结合并抑制抗凋亡蛋白而有效地杀伤AML和CLL等肿瘤细胞[9]。随后研究人员成功研制出新型口服BCL-2抑制剂Navitoclax(ABT-263),其在实体瘤如小细胞肺癌和ALL患者中均显示出较好的疗效。然而，Navitoclax除靶向BCL-2外，还可抑制BCL-XL和BCL-W,其作用于血小板表面的BCL-XL可导致剂量依赖性的血小板减少，限制了其临床使用[10]。维奈克拉(Venetoclax, ABT-199)是首个有效的口服BCL-2选择性抑制剂，它的问世克服了上述药物的弊端，仅作用于BCL-2上的BH3结合位点，故在发挥疗效的同时不影响血小板的存活[11]。目前维奈克拉已被证实在AML等多种血液系统恶性肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性[12],但其对ALL的治疗作用目前仍处于临床研究阶段。

3、维奈克拉在ALL中的研究进展

3.1 维奈克拉的临床前研究

研究发现BCL-2在T细胞发育不同阶段表达存在差异，在早期T细胞前体中高表达，在随后的分化过程中表达逐渐减少。由于ETP-ALL细胞中BCL-2过表达，对维奈克拉具有较高的敏感性，维奈克拉可发挥较好的杀伤作用，成为治疗ETP-ALL的新靶点[13]。然而，其他前体T-ALL细胞对维奈克拉耐药，推测与其存活更多依赖于抗凋亡蛋白BCL-XL有关。另外，不同B-ALL细胞株对维奈克拉也有不同的敏感性。费城染色体阴性(Ph-)ALL细胞过表达BCL-2,对维奈克拉敏感；而与Ph-ALL比较，Ph阳性(Ph+)ALL细胞中BCL-2表达下调，BCL-W和BCL-XL表达上调，因此对维奈克拉的敏感性下降，而对BCL-2/BCL-W/BCL-XL抑制剂Navitoclax更敏感。另外，在具有MLL及KMT2A重排的B-ALL中，BCL-2介导的凋亡途径发挥重要作用，对维奈克拉治疗也具有较高的敏感性[14-15]。因此，维奈克拉单药对大部分T-ALL和B-ALL的疗效可能有限，且维奈克拉单药治疗后易导致抗凋亡蛋白MCL-1过度表达，进而产生耐药[16]。联合其他靶向药物治疗可能有助于提高维奈克拉的疗效。

研究显示MCL-1特异性抑制剂S63845与维奈克拉联合应用可发挥协同作用，同时抑制MCL-1和BCL-2,从而有效地诱导细胞凋亡[16]。新型BCL-2/BCL-XL双重抑制剂NWP-0476对ETP-ALL及其他T-ALL亚型均有效[17]。Silmitasertib是一种丝氨酸/苏氨酸激酶酪蛋白激酶2的小分子抑制剂，可激活糖原合成酶激3β,促使MCL-1蛋白降解，诱导细胞凋亡，可与维奈克拉协同促进肿瘤细胞凋亡[18]。JAK2抑制剂Fedratinib和维奈克拉联合应用可降低FLT3+B-ALL的存活和增殖，同时增加CD19的表达[19]。MDM2抑制剂Idasanutlin可通过抑制MDM2蛋白的功能，激活抑癌基因TP53,促进MCL-1降解，有助于克服维奈克拉耐药[20]。另外，BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)尼洛替尼和普纳替尼可抑制MCL-1,与维奈克拉联合应用时可抑制Ph+B-ALL细胞增殖和克隆进展[21]。上述维奈克拉与多种小分子靶向药物的联合治疗策略仍需要进一步的临床研究验证。另外，维奈克拉与化疗药物或其他靶向治疗联合使用亦可能提高疗效，避免治疗后耐药发生。

3.2 维奈克拉的临床应用研究

3.2.1 维奈克拉联合化疗治疗复发难治性ALL

Richard-Carpentier等[22]回顾性分析了13例复发难治性(recurrent and refractory, R/R)T-ALL成人患者使用维奈克拉联合不同化疗方案(Hyper-CVAD、天冬酰胺酶、奈拉滨、地西他滨等)治疗的疗效。在10例可评估疗效的患者中6例(60%)达缓解，其中3例达完全缓解(complete remission, CR),1例(10%)达微小残留病灶(minimal residual disease, MRD)阴性；中位总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为7.7和4.0个月；主要不良反应为骨髓抑制。该结果初步提示维奈克拉联合化疗作为挽救方案可能对R/R T-ALL有效。一项Ⅱ期临床研究显示19例成人R/R ALL(B-ALL 14例、T-ALL 4例、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤1例)中11例获得CR/CRi, 3例达MRD阴性，中位PFS和OS分别为6个月和7个月[23],进一步支持了维奈克拉联合化疗治疗成人ALL的安全性和有效性。Gibson等[24]回顾性分析了18例儿童和青少年ALL患者，包括7例T-ALL、6例T细胞淋巴母细胞淋巴瘤和5例B-ALL,使用维奈克拉联合Hyper-CVAD或CVD或地西他滨治疗的疗效。61%(11例)患者获得CR/CRi, 在13例T-ALL患者中CR/CRi率达77%,证实了维奈克拉联合化疗在儿童及青少年ALL患者中的安全性和有效性。另有研究表明维奈克拉联合其他化疗药物如聚乙二醇-天冬酰胺酶、脂质体长春新碱治疗R/R ALL亦可使部分患者获得CR及MRD阴性，并成功桥接造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗[25]。维奈克拉联合化疗在R/R ALL中的疗效仍需更多临床数据证实。

另外，基于不同ALL亚型对BCL-2和BCL-XL介导的抗凋亡依赖性不同，双靶向BCL-2/BCL-XL治疗在ALL中可能具有重要的应用价值。Pullarkat等[26]报道了使用维奈克拉联合低剂量Navitoclax和化疗(聚乙二醇-天冬酰胺酶、长春新碱、地塞米松)治疗47例R/R ALL患者(12例<18岁)的Ⅰ期多中心研究结果。CR率为60%,MRD阴性率为34%,中位OS为7.8个月，常见的3/4级不良反应为发热性中性粒细胞减少症(46.8%)和血小板减少症(38.3%)。该研究证实了维奈克拉与Navitoclax双重抑制治疗R/R ALL的可行性。

3.2.2 维奈克拉联合化疗治疗R/R ETP-ALL

临床前研究表明ETP-ALL细胞过表达BCL-2,抑制BCL-2可能是ETP-ALL的潜在治疗靶点。Numan等[27]首次报道了1例ETP-ALL经维奈克拉联合Hyper-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、地塞米松)及MA(甲氨蝶呤、阿糖胞苷)方案化疗治疗后获得CR,且MRD下降。Arora等[28]报道5例R/R ETP-ALL患者接受维奈克拉联合化疗(Hyper-CVAD 2例、mini-CVD 2例、奈拉滨1例)治疗后4例(80%)获得CR,且3例成功桥接异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)。在Richard-Carpentier等[22]的回顾性研究中，5例R/R ETP-ALL患者接受维奈克拉联合化疗后2例获得持续缓解，亦证实了维奈克拉对该ALL亚型的敏感性。近期国内Zhang等[29]报道1例复发ETP-ALL采用维奈克拉联合HAG方案(阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子)化疗亦获得CR,并成功桥接allo-HSCT,移植后12个月仍维持CR。Borah等[30]采用维奈克拉联合BFM-95方案化疗治疗2例ETP-ALL均达MRD阴性，并进行allo-HSCT。以上研究均表明维奈克拉联合常规化疗治疗ETP-ALL可能是安全、有效的，并使患者获得移植机会，进一步延长生存期。

3.2.3 维奈克拉联合化疗方案治疗初诊Ph-ALL

Jain等[31]开展的多中心Ⅰ期临床试验中，10例初诊Ph-ALL(T-ALL 1例、B-ALL 7例、ETP-ALL 2例)成人患者使用维奈克拉联合mini-CVD(环磷酰胺、长春新碱、地塞米松)方案治疗。9例达CR及MRD阴性，1例达部分缓解，6例患者随后进行allo-HSCT。随访11.3个月无一例复发，最常见的3/4级不良反应为发热性中性粒细胞减少症及感染。在另外一项Ⅱ期临床研究中[23],4例初诊Ph-ALL老年患者采用维奈克拉联合mini-CVD方案诱导治疗，3例达CR及MRD阴性，1例达部分缓解，中位随访1年，所有CR患者仍处于缓解中。以上研究提示维奈克拉联合CVD方案治疗初诊Ph-ALL安全，值得进一步临床验证。

3.2.4 维奈克拉联合TKI治疗Ph+B-ALL

在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，Short等[32]采用维奈克拉、普纳替尼和地塞米松(VPD)方案治疗9例R/R Ph+B-ALL成人患者，并且对CD20+的患者加用利妥昔单抗治疗。5例患者获得CR/CRi, 其中4例达完全分子学缓解；中位随访13.2个月，1年OS率为72%;大多数不良反应为1～2级，为血细胞减少。该研究证实维奈克拉联合TKI的无化疗方案对Ph+B-ALL患者安全、有效。Wang等[33]回顾性分析了19例R/R Ph+ALL患者使用VPD方案治疗1个疗程后，17例(89.5%)患者达CR,其中MRD阴性14例，完全分子学缓解8例。在17例获得CR的患者中，11例继续接受VPD治疗后7例复发；而其余6例患者序贯allo-HSCT后仅1例复发，提示维奈克拉联合方案缓解后桥接allo-HSCT的必要性。

3.2.5 其他

随着基础研究对ALL发病机制的深入认识，更多维奈克拉联合多种治疗方案包括化疗、免疫治疗(如贝林妥欧单抗)、低甲基化药物等的临床试验正在进行中，具有广阔的应用前景。Voruz等[34]报道1例R/R B-ALL患者使用维奈克拉、CD38单抗Daratumumab联合化疗治疗后获得CR及MRD阴性，随后进行造血干细胞移植，移植后维奈克拉维持治疗，患者移植后12个月仍处于CR。

4、结语

鉴于临床前研究中维奈克拉对ALL细胞显示出良好的抗肿瘤活性，早期临床研究采用维奈克拉联合化疗、小分子抑制剂及免疫治疗等方案治疗ALL获得了一定疗效，且耐受性良好，特别是为R/R ALL患者提供了再次缓解并桥接移植的机会。因此，维奈克拉联合不同组合方案可考虑用于ALL的挽救治疗，并在某些亚型ALL(如ETP-ALL)的一线治疗中具有潜在的应用价值。然而，目前维奈克拉在ALL中的应用仍处于临床研究阶段，需要更多的临床数据支持，进一步确定其在不同ALL亚型中的最佳剂量、治疗时间及最佳的联合方案，并评估其长期安全性。

参考文献:

[1]陈苏宁,王谦.第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类:前体淋巴细胞肿瘤分类更新解读[J].临床血液学杂志,2023,36(3):148-152.

[12]吴迪,陈智超,黎纬明.维奈克拉联合方案一线治疗新诊断急性髓系白血病的单中心真实世界研究[J].临床血液学杂志,2024,37(5):326-332.

文章来源:米浩,孙道萍.维奈克拉治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展[J].临床血液学杂志,2024,37(11):830-833+838.