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丹红注射液活血化瘀的机制及其与常用抗凝药的相互作用研究进展

2023-10-13 112 上传者：管理员

摘要：综述丹红注射液活血化瘀的机制及其与常用抗凝药的相互作用研究进展。丹红注射液主要从抑制血小板聚集和活化、影响内源性和外源性凝血途径中凝血因子的分泌、改善血液流变学指标、抗炎症反应、影响血管内皮细胞等方面起到活血化瘀的作用，并通过对细胞色素P450(CYP450)酶活性的影响提示其与常用抗凝药物联用后潜在的药物相互作用及其机制，可为丹红注射液与其他药物的合理联用提供借鉴。

关键词：
丹红注射液
抗凝治疗
活血化瘀
研究进展
药物相互作用
血瘀证
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丹红注射液（Danhong Injection,DHI）是由中药丹参、红花有效成分组成的复方注射剂，是临床常见的活血化瘀药物[1,2]。丹参和红花配伍，对炎症和氧化状态、血管内皮损伤和心肌能量代谢等指标具有改善作用[3]。DHI的主要活性成分包括从丹参中提取的丹酚酸A(SAA）、丹酚酸B(SAB）、丹酚酸C(SAC），丹参酮类以及从红花中提取的黄酮类、羟基红花黄色素A(HSYA）和儿茶酚等[4]。中医学的“血瘀证”是指由“离经之血”瘀滞体内所引起的一系列病理变化和临床表现[5]。研究[6,7]表明，DHI具有很好的抗炎、降血脂、抗凝抑栓等药理作用。目前为止研究发现的导致血栓形成的主要因素有内皮细胞的损伤和坏死、血流变慢、血液凝固性增高、血小板和凝血因子增多等。临床上DHI主要被应用于治疗血栓形成、缺血性心脏病、缺血性脑病、外伤和蛛网膜下腔出血[8,9,10]。目前临床上常用的抗凝药物主要分为4大类：肝素、香豆素类（如华法林）、抗血小板药（如阿司匹林）和新型口服抗凝药（如利伐沙班）。由于中药注射剂的有效成分具有不确定性、化学性质不稳定等特点，研究[11,12,13]发现当DHI与上述抗凝药物联用时，药物间的相互作用有时能够增强抗凝作用，但有时也会导致某些不良反应的发生。因此本文拟通过对DHI及其相关活性成分活血化瘀的药效学机制与临床研究，及其与临床常见的抗凝药物间相互作用的研究进展等作一综述，以期为临床合理用药进而减少不良反应的发生提供参考。

1、DHI及其主要活性成分活血化瘀的机制

DHI研究最多的成分是丹参素、丹参酮、原儿茶醛、咖啡酸、迷迭香酸、SAA、SAB和HSYA等。这些化合物最常从DHI中检测到，通常被用作为质量控制标记物。其中DHI中如丹酚酸类及黄酮类成分等经多项实验研究证明均能够有效起到活血化瘀作用。Lin等[14]通过网络药理学和血管肌电图实验筛选出SAA、SAB和丹参素3种可能的血管扩张活性物质，证实了服用含丹酚酸类成分的制剂可能有助于保护心血管系统和降低血压。以下对DHI及其主要活性成分的活血化瘀机制作一介绍。

1.1抑制血小板聚集、活化及对凝血因子的影响

凝血和瘀血血栓的形成受血小板黏附、激活和聚集的影响。在血管壁破裂、血小板激活后，血小板之间产生聚集需要受体的介导，血小板活化是由多种受体介导的信号通路决定的[15,16]。其中血小板整合素αⅡbβ3(αⅡbβ3）信号通路在血小板的黏附和聚集中起到非常关键的作用，已有研究[17,18]报道称DHI能够显著抑制αⅡbβ3信号通路的G蛋白偶联受体P2Y12(P2Y12）、整合素连接激活蛋白（RIAM）、血小板整合素踝蛋白（Talin)-1、纤维连接蛋白FG(FG）、血小板整合素相互作用蛋白（Kindlin-3）和RAS蛋白激酶GTP结合蛋白1(RASGRP1）等相关蛋白表达从而抑制血小板聚集活化（图1);DHI也能抑制血小板上的G蛋白偶联受体激动剂诱导的血小板黏附和聚集，并逆转G蛋白q(Gq）介导的Ca2+内流和G蛋白i(Gi）介导的环磷酸腺苷（cAMP）生成，从而抑制血小板聚集[19]。

丹参中所含的丹酚酸类成分是DHI的主要成分，具有活血化瘀作用，能稳定动脉粥样硬化斑块、抑制血小板聚集、改善血管内皮功能、抵抗脂质过氧化[20]。如SAB经研究[21]证明其能够有效抗氧化、抗炎和抗纤维化并抑制细胞凋亡。除此之外，有研究[22]发现SAB可显著抑制脂多糖诱导的兔弥漫性血管内凝血模型中血小板的黏附和聚集；也有报道[23]称SAB抑制人血小板活化是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）和拮抗P2Y12受体诱导实现的。

除了SAB之外，SAA经研究发现其也具有一定的抗血栓、抑制血小板聚集作用。在体内，SAA可显著降低动-静脉分流模型的血栓重量；在体外，SAA能够显著抑制各种激动剂刺激的血小板聚集，并引起腺苷二磷酸（ADP）激活的血小板内cAMP水平的升高。其抗血栓作用可能与其抗血小板作用及在不影响凝血系统的情况下调节血液流变性有关[24]。早期研究[25]表明，SAA能够通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和升高环磷酸鸟苷（cGMP）水平来抑制血小板活化。Liu等[26]的实验也表明，与阿司匹林不同，SAA具有温和抑制血小板聚集的作用，并通过降低出血风险来保护血栓诱导的缺血性中风。最近对SAA作用机制的研究[17]发现，SAA可以拮抗P2Y1型二磷酸腺苷受体（P2Y1）和P2Y12受体的活性，影响αⅡbβ3信号通路，从而抑制血小板聚集（图1）。

红花也是DHI中的主要药物之一。现代药理实验[27]表明，红花具有广泛的生物活性，包括扩张冠状动脉、调节免疫系统、改善心肌缺血、抗血栓、抗氧化、抗炎、抗肝纤维化、抗肿瘤、镇痛等。研究[28]表明，红花中的查尔酮类成分（如HSYA和黄酮类化合物）具有良好的抗血小板聚集、抗凝血和抗氧化活性。例如HSYA能够通过影响ADP受体下游导体的活化（如钙离子和cAMP的产生），从而影响血小板膜上活化糖蛋白的表达，抑制血小板聚集[29]。

DHI及其主要活性成分不仅能够对血小板功能产生影响，其对凝血因子的影响也是其在体内起到活血化瘀作用的原因之一。Zhang等[30]通过对照实验发现，经SAB给药后的肺纤维化大鼠组织因子（TF）/活化凝血因子Ⅶ（TF-Ⅶa）、活化凝血因子Ⅹ（FXa）等表达水平下降，凝血酶原（FⅡ）、凝血因子X(FX）等表达增加，证明SAB具有明显的抗纤维化和抗凝血作用。有研究团队[31]运用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法从丹参中筛选FXa抑制剂，发现隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、二氢丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA对FXa有潜在的抑制活性。有关血小板血栓形成机制以及DHI及其部分活性成分对血小板聚集和活化的影响机制见图2；有关DHI及其部分活性成分对凝血级联中凝血因子的影响机制见图3、图4。

1.2改善血液流变学指标和抗炎症反应

目前研究[32]发现，DHI可能是通过细胞内Ca2+释放，以及阻断通过受体连接的Ca2+通道的细胞外Ca2+内流来缓解血管收缩。Chi等[33]通过临床研究发现，DHI在血管内皮功能、血糖水平、血流动力学指标等方面都能表现出有效的治疗效果，明显优于对照组。有研究[14]表明，SAA是DHI中的主要血管舒张物质，其血管舒张药理学机制为抑制平滑肌细胞中的L型钙通道信号，从而达到改善血液流变学的效果。还有研究[34,35]发现，DHI中的HSYA可以通过降低细胞内游离钙水平、舒张血管，进而达到活血化瘀的疗效。

目前为止已有报道[36]称DHI能显著抑制炎症反应，其机制可能是通过调节核因子-κB(NF-κB）信号通路实现的；且其中的潜在抗炎成分有丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、HSYA、SAB和SAC等[37,38,39]。也有研究[40]表明DHI有效成分丹参酮ⅡA可以通过激活转化生长因子-β(TGF-β）/PI3K/蛋白激酶B(Akt）/一氧化氮合酶（eNOS）途径降低血脂水平，进而稳定动脉粥样硬化斑块，减少内皮损伤和炎症损伤。

1.3影响血管内皮细胞（VECs)

VECs具有抗血栓形成、抗凝、溶纤的基本功能，在保证血液流动性、保持血管通畅方面发挥着重要作用[41]。VECs能产生组织纤溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物、前列环素I2(PGI2）等生物活性物质。生理状态下PGI2与血小板激活剂血栓烷A2(TXA2）拮抗，二者的动态平衡在血管内能起到调节血小板功能等作用。有研究[42]表明，DHI及其主要成分丹参素和HSYA能够抑制VECs分泌PGI2，抑制血小板聚集，从而起到抗凝作用。

DHI、丹参素和SAB还可以通过调节VECs的自噬，提高VECs的存活率[43]。Zhen等[44]发现DHI还可以通过增强内皮祖细胞的动员，有效减轻内皮损伤和促进内皮修复。

其他有部分报道[45]称SAA能够通过抑制补体激活，减轻脂多糖诱导的弥散性血管内凝血；此外，DHI也能通过降低血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，从而降低血脂水平，减少血液中血栓的形成[46,47,48]。

2、DHI与常用抗凝药物间的潜在相互作用

DHI经常在临床上与西药联合应用于治疗血栓栓塞疾病。然而，由于中药成分复杂、作用机制多样，再加上部分西药治疗窗口狭窄、个体剂量差异较大等原因，DHI与抗凝药物之间的相互作用可能会导致抗凝作用增强或减弱，从而引起过度抗凝，导致出血风险增加等其他不良反应。药物对细胞色素P450(CYP450）酶活性产生诱导或抑制作用，是药物相互作用最常见的原因，其中大多数药物对CYP450酶系的抑制作用容易引起药物在生物体内的蓄积，易引起药物不良反应[49]。许多抗凝药物如华法林主要通过CYP1A2、CYP3A4和CYP2C9代谢[50]，利伐沙班主要通过CYP2J2、CYP3A4等代谢[51]，氯吡格雷主要经CYP2C19等代谢[52]。研究[53]发现，DHI中的部分活性成分会诱导或抑制相关CYP450酶系及转运体，因此可能会影响华法林、氯吡格雷、利伐沙班等常用抗凝药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而导致代谢性药物相互作用的发生，进而影响临床用药的安全性及疗效。已有研究[54,55]表明，DHI对主要的CYP450酶亚型的抑制或诱导作用显著，会影响经由这些酶代谢的药物代谢进程，导致药物的血药浓度升高或降低，因此笔者总结了临床较为常用的几种抗凝药物主要的CYP450代谢酶以及DHI及其活性成分对其中部分CYP450酶的影响。见表1、表2。

表1临床常用的几种抗凝药物主要的细胞色素P450(CYP450）酶

此外，如阿司匹林等药物可通过抑制环氧化酶活性，减少体内血管紧张素Ⅱ受体激动剂和FXa激活剂的合成，进而抑制血小板聚集[82]；华法林等香豆素类药物可通过拮抗维生素k，抑制凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅶa[83,84]；肝素可抑制凝血因子Ⅺa、FⅩa[85,86]；利伐沙班等沙班类药物可以抑制FⅩa[87]。如上文提到DHI中也有许多活性成分可以影响凝血因子，并且DHI还可能通过影响药物的血浆蛋白结合率[88,89]，影响药物在肾脏的重吸收等途径，与常见的药物发生相互作用[90,91]，因此临床上将DHI与其他抗凝血药物相互联用前应特别注意。

3、讨论与展望

目前的研究对于DHI中活血化瘀成分的抗凝作用机制还没有非常全面的阐述，其具体的作用机制还需要进一步的实验研究。本文对有关DHI中活性成分及其活血化瘀作用机制研究进展进行了综述。研究发现，DHI可能是通过抑制血小板聚集、影响内皮细胞以及改善血流动力学指标等途径来发挥抗凝作用，其多个有效成分能同时与信号通路中的不同靶点相互作用，调节并控制凝血、纤溶、脂质的代谢、内皮细胞功能、血管的收缩与舒张等信号通路，引发级联效应从而发挥药效。DHI在临床上对心绞痛、心肌梗死、缺血性脑病、冠心病等具有良好的疗效，其作用机制的研究对扩大其运用范围、减少不良反应等方面都会产生深远的影响。目前，DHI的作用机制在抗动脉粥样硬化、抑制血小板聚集、改善血液流变学指标等方面研究较多，其他的机制也需要进一步的研究。对其作用机制的探究不仅会对DHI的研究发展有利，也会对中医药作用机制的研究起到良好的推动作用。但DHI作为临床使用较广泛的中药注射剂之一，其对于多种疾病的作用机制尚不甚明确，在临床使用中易出现的药物不良反应及过敏现象也不容忽视。本文中进一步探讨了DHI与部分常见抗凝药物间存在潜在的药物相互作用的可能性及机制，可为DHI的药物效应动力学及药物代谢动力学研究提供合理参考，并有助于提高药物联用的安全性和有效性，同时为DHI与这些临床常见的药物联用组合研究和用药方案的合理化设计提供参考。

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基金资助:国家“十三五”重大新药创制科技重大专项(2017ZX09304001);上海市自然科学基金项目(22ZR1462100);上海中医药大学附属龙华医院第二批科研人才培养计划(RC-2020-02-04);上海中医药大学附属龙华医院第四批“龙医学者”育苗计划项目(YM2021016);

文章来源:刘一枢,丁楠,张天娇等.丹红注射液活血化瘀的机制及其与常用抗凝药的相互作用研究进展[J].上海中医药杂志,2023,57(10):68-75.