糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病常见的并发症之一。有高达50%的糖尿病患者患有胃肠道方面的疾病，且1型糖尿病患者的发病率比2型糖尿病高。该疾病的特点是在没有任何机械性阻碍的情况下，胃肠排空延迟。DGP的主要临床症状包括早饱、腹痛、呕吐等[1,2]。此外，DGP还会导致内环境失衡，引发多器官功能失调，甚至造成全身器官的衰竭[3]。DGP是在高血糖基础上发生的神经病变，引起DGP是综合作用的结果，Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)、胃肠激素、肠道菌群的变化及其他因素均可导致胃排空延迟。近年来，中医药治疗DGP的作用机制研究取得了一定的进展，本文对此方面的进展进行综述。

1、调节ICCs

胃肠道ICCs是一种特殊的细胞，在消化道自主神经末梢与平滑肌细胞之间分布，包括胃肠系统肌肉组织中大量的特化细胞类型，是胃肠电活动的起搏细胞，其中一些细胞在胃肠道肌肉组织中起起搏器的作用，而其他的细胞则主要参与肠道神经传递的调节[4]。ICCs数量和结构异常与胃轻瘫等几种胃肠道动力障碍有关[5]。ICCs受损造成胃肠运动障碍，胃排空延迟，进而导致DGP的发展。DGP患者胃肠道的ICCs不仅数量显著下降，而且其形态结构和功能也会受到损害[3]。

LI等[6]用白术主要活性成分白术内酯-1(Atractylenolide-I,AT-Ⅰ)治疗DGP模型大鼠，检测胃排空、胃动力和胃周围蠕动等的变化，用蛋白质印迹法(Western blot, WB)检测Kit原癌基因受体酪氨酸激酶(c-kitproto-oncogene protein, c-Kit)和干细胞因子(stem cell factor, SCF)等蛋白的表达水平，用酶联免疫吸附试验(enzymelinked immunosorbent assay, ELISA)法检测血清中SCF蛋白浓度，用免疫组化(immunohistochemistry, IHC)法观察ICCs的分布和数量，并以流式细胞仪检测ICCs的凋亡情况，结果显示：与空白组(晚期凋亡8.3%)相比，模型组的c-Kit和SCF蛋白表达水平均显著下调，血清中SCF蛋白浓度显著下降(均P<0.05),ICCs凋亡显著增强(晚期凋亡22.3%,P<0.001);与模型组相比，AT-Ⅰ组(75 mg·kg-1)的c-Kit和SCF蛋白表达水平均显著上调，血清中SCF蛋白浓度显著上升(均P<0.05),ICCs增殖显著增强(晚期凋亡14.3%,P<0.05),这表明AT-Ⅰ通过激活SCF/c-Kit信号通路调节氧化应激反应，促进ICCs的存活，改善胃功能。

赵莎彤等[7]通过电针“足三里”“三阴交”等穴位对DGP大鼠进行治疗，用流式细胞仪检测ICCs的凋亡情况、用WB法检测相关自噬蛋白微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)、家蚕隔离体蛋白1(sequestosome-1,p62)的表达水平以及检测胃排空率以及血糖等指标，结果发现，与空白组(晚期凋亡15.46%)相比，模型组ICCs的LC3-Ⅱ/Ⅰ比值及p62相对表达均显著上调(均P<0.01),自噬受到抑制，凋亡率显著增加(晚期凋亡31.83%,P<0.01);与模型组相比，电针组ICCs的LC3-Ⅱ/Ⅰ比值及p62相对表达均显著下调(均P<0.01),自噬通量提高，细胞凋亡率显著降低(晚期凋亡22.95%,P<0.01);且与1.7%甲氧氯普胺组(100 g·mL-1;晚期凋亡23.91%)相比，电针组的凋亡率也显著降低(P<0.05)。该研究结果表明，电针在促进ICCs细胞自噬的同时降低其凋亡率，说明其可调节ICCs自噬与凋亡的平衡，进而DGP大鼠胃动力及血糖得到了改善，其机制可能与LC3和p62蛋白的表达有关，揭示了电针的双向良性调节作用。

对于中医药调节ICCs的机制研究，可以从抑制ICCs凋亡或促进ICCs增殖的信号通路入手，如SCF/c-Kit通路参与ICCs的发育和表型分化、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/西罗莫司靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/ protein kinase B/ mammalian target of rapamycin, PI3K/PKB/mTOR)通路参与ICCs凋亡[8]等。此外，c-Kit除了在ICCs上表达，还在神经细胞(nerve cells, NC)和肥大细胞(mast cells, MC)上也存在高表达[9],对中医药治疗DGP机制研究也可以从NC和MC来着手。对相关机制研究，更能阐明中医药治疗DGP的特色。

2、调节肠道菌群

人体的肠道微生态疾病可能与多种慢性疾病有关联。许多代谢性疾病如肥胖、非酒精性肝病以及糖尿病[10]等，与肠道菌群变化有关。研究表明，DGP患者胃肠道功能紊乱与肠道乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌和肠杆菌等菌群失调有关[11]。对DGP患者肠道菌群分布的研究发现，乳酸杆菌、拟杆菌和双歧杆菌等肠道益生菌减少，致病菌肠杆菌相对增多[12]。

研究表明，中药药效的发挥与肠道菌群有关[13,14],还可通过调节肠道菌群平衡及肠道代谢物而发挥作用[15]。杨旭等[16]探讨了半夏泻心汤对DGP大鼠治疗效果，用16S核糖体核糖核苷酸技术(16S ribosomal RNA,16S rRNA)检测大鼠粪便不同菌群的数量，结果显示，模型组的肠杆菌、拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌数量分别为(9.2±1.4)、(7.5±1.2)、(6.8±1.3)、(6.7±1.4)CFU·g-1;与模型组相比，半夏泻心汤低、中、高剂量组(2.55、5.10、10.20 g·kg-1)的肠杆菌数量均显著减少[(7.6±1.1)、(6.2±0.5)、(5.1±0.3)CFU·g-1,均P<0.01],有益菌群：双歧杆菌[(8.3±1.2)、(9.0±1.4)、(8.3±0.9)CFU·g-1,均P<0.05]、乳酸杆菌数量[(9.2±1.5)、(9.9±1.4)、(8.6±1.5)CFU·g-1,均P<0.05)]均显著增加，以半夏泻心汤中剂量组(5.10 g·kg-1)益生菌增殖最为明显。这表明半夏泻心汤可以通过增加益生菌、抑制致病菌群、减轻肠道菌群对肠黏膜屏障的损害来改善DGP大鼠的胃动力。黎晓宇等[17]研究了电针足三里等穴位对DGP大鼠肠道菌群的结构及特定菌种的影响，用16S rRNA技术检测大鼠肠道菌群的多样性、实时荧光定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)技术测定特定菌群的丰度。结果显示，与模型组相比，电针治疗后的DGP大鼠肠球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌数量均有一定的变化趋势，但在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),而血糖水平显著下降(P<0.01),小肠推进率明显增加(P<0.01),表明电针足三里等穴位可以提高胃肠推进率，DGP症状的改善可能与肠道菌群结构的改变有关。

近些年，肠道菌群在糖尿病等代谢性疾病中的研究受到关注。目前的研究也初步显示，中药对DGP患者的肠道微生物群有改善的作用。未来可以拓展肠道菌群丰度及数量变化来全面分析肠道菌群，如利用荧光原位杂交技术研究肠道菌群之间、肠道菌群和肠道组织的结构关系，用基因芯片技术进行高通量筛选增加分析基因数量等。值得注意的是，改善肠道菌群可以缓解慢性炎症，张栎婧等[18]通过研究参苓白术散治疗肥胖2型糖尿病大鼠发现，该方能够通过调节肠道菌群及其代谢物，缓解大鼠全身的慢性炎症，防治2型糖尿病。未来的研究方向可以从肠道菌群与慢性炎症的关系角度探讨中药调节DGP的机制。

3、调节胃肠激素水平

胃肠激素主要包括胃动素(motilin, MOT)、胃泌素(gastrin, GAS)、生长抑素(somatostatin, SS)、胃饥饿素(Ghrelin)等，参与调节胃肠运动。MOT能兴奋胃肠平滑肌，缩短食物在小肠内停留的时间，提高胃肠道的排空的速度[19]。GAS是由十二指肠G细胞分泌的一种多肽类激素，具有刺激胃酸分泌、刺激胃蛋白酶分泌、促进胃肠蠕动的作用。SS可抑制胃张力性收缩、抑制胃肠运动、抑制胃固体排空等。Ghrelin由胃内分泌的X/A样细胞分泌，可以调节胃肠动力，改善小肠平滑肌收缩，增加进食量，调节能量代谢和胃酸分泌。

李庆吉等[20]通过研究四君消痞汤对DGP大鼠胃肠动力及胃肠激素的影响，用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法测定大鼠血清GAS、血浆MOT含量，结果显示，模型组血清中MOT、GAS含量分别为(371.07±10.77)、(45.23±3.23)pg·mL-1,四君消痞汤低、高剂量组(1.25、5.00 g·kg-1)大鼠血清中MOT和GAS的含量均较模型组显著增加[(532.27±12.45)、(543.27±10.95)pg·mL-1和(83.32±3.40)、(87.34±3.95) pg·mL-1,均P<0.05],此外，多潘立酮组(0.5 mg·kg-1)的GAS含量为(82.85±3.66)pg·mL-1,与其相比，四君消痞汤高剂量组(5.00 g·kg-1)能够更有效地提高GAS水平(P<0.05),表明四君消痞汤可以通过刺激胃肠激素的分泌改善DGP大鼠的胃肠动力。ZHAO等[21]对猪毛菜提取物治疗DGP进行了研究，用ELISA法测定大鼠血清中Ghrelin、GAS和SS的浓度，结果显示，与模型组相比，猪毛菜提取物中高剂量(32、64 mg·kg-1)干预后大鼠血清中的Ghrelin和GAS含量均显著增加(均P<0.01),而SS含量均显著减少(均P<0.01),同时DGP大鼠的胃组织损伤被不同程度地修复，表明猪毛菜提取物可以靶向胃肠激素的分泌来缓解DGP。

胃肠激素可调节胃肠运动，中药可以通过调控胃肠激素水平来改善胃动力。现有的实验研究和临床研究显示，胃肠激素对胃动力作用是双向的，有的表现为促进作用(如MOT、GAS等),有的则为抑制作用(如SS等)。研究者已经着眼于对多个激素开展综合研究。未来，不同激素的协同作用及其与症状改善情况的综合评价，对评价中药的作用显得尤为重要。

4、调节肠神经

肠神经系统(enteric nervous system, ENS)被称为肠脑，由数百万的神经元和肠神经胶质细胞(enteric glial cells, EGCs)组成，形成独立的相对神经网络。ENS具有自主控制胃肠道组织动力学和肠道稳态的能力，无需大脑或脊髓的输入[22]。ENS与中枢神经系统(central nervous system, CNS)共同形成脑肠轴，可以调节胃肠道的消化吸收，其功能异常与DGP机制密切相关。当ENS功能失调时，可能导致机体胃肠功能紊乱，表现为胃痛、呕吐甚至情绪异常，影响患者正常生活。

目前的研究广泛使用突触素(synaptophysin, SYP)和蛋白基因产物9.5(protein gene product 9.5,PGP9.5)作为肠神经元评价胃肠功能的指标。PGP9.5是一种标记神经轴突的物质，可与任何神经纤维结合，包括无髓或有髓的。用IHC或免疫荧光的方式可以标记PGP9.5阳性神经纤维，这可以准确对肠神经节细胞的定位和特征性地评估其功能[23]。蒋楠等[24]研究发现，半夏泻心汤可以对糖尿病大鼠的肠间神经丛有一定的修复作用，用IHC法测定，结果显示，模型组的SYP、PGP9.5的平均光密度值分别为0.20±0.15、0.18±0.22,与模型组相比，半夏泻心汤组(5.4 g·kg-1)SYP、PGP9.5平均光密度值均明显上调(0.25±0.26、0.25±0.17,均P<0.01)。在DGP发生后，肠神经元和EGCs遭受损害，导致关键的神经递质一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)和乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase, ChAT)的表达受到影响，从而影响神经传递[25]。韩旭[26]建立DGP大鼠模型，为探讨电针对DGP大鼠肠神经的作用机制，选取足三里和天枢穴位进行电针治疗。用WB法检测nNOS、ChAT等蛋白的表达水平，结果显示，与模型组相比，电针足三里和天枢穴位可以提高nNOS和ChAT的表达水平(均P<0.05),降低ChAT/nNOS比值(P<0.05),表明电针足三里和天枢穴可以调节ENS兴奋性和抑制性神经递质之间的平衡，减少肠神经元受损，从而促进胃排空。

已有的研究表明，中医药可通过缓解神经元的损伤、修复肠神经丛等方面改善肠神经，治疗DGP。SYP和PGP9.5可作为DGP评价肠神经元的特有指标。根据FUKUHARA等[27]的研究结果发现，胃排空异常的糖尿病小鼠胃窦中的血清载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)水平和神经胶质纤维酸性蛋白表达会发生变化。因此，中药对ApoE水平和神经胶质纤维酸性蛋白表达的影响值得进一步探讨。RAVELLA等[28]研究发现，敲除ApoE基因的小鼠在高脂血症或氧化应激增加时，胃中nNOS和鸟苷三磷酸环化水解酶等蛋白质水平会受到影响。此外，CNS神经兴奋和抑制对DGP的影响也值得关注。

5、调控血糖水平

有研究表明，血糖水平与胃肠排空延迟密切相关，胃排空的延迟导致食物排空受阻，餐后血糖受到影响，可能的机制是其影响胃肠自主神经功能、消化间期移行性复合运动周期、平滑肌细胞酶活性等[29]。

邱仁静等[30]研究养阴和胃方对DGP大鼠血糖的影响，用血糖仪进行测定，结果显示，与模型组血糖水平[(31.29±5.49)mmol·L-1]相比，养阴和胃方组低、高剂量组(8.0、32.0 g·kg-1)血糖水平均显著降低[(22.41±3.93)、(19.13±2.86)mmol·L-1,均P<0.05],表明养阴和胃方在改善DGP大鼠胃动力的同时还可以降低血糖，且剂量越高作用越明显。王吉娥等[31]对半夏泻心汤降低DGP大鼠血糖的机制进行了研究，用ELISA法对葡萄糖转运蛋白4(glucose transport 4,GLUT4)和糖原合成酶激酶-3(glycogen synthetase kinase-3,GSK-3)进行测定，结果发现，模型组的GLUT4、GSK-3浓度分别为(39.72±0.50)、(67.67±1.61)μg·L-1,与模型组相比，半夏泻心汤低、高剂量组(5.10、10.20 g·kg-1)的GLUT4浓度均显著上升[(43.72±1.00)、(47.00±0.70)μg·L-1,均P<0.05],GSK-3浓度均显著下降[(61.19±2.10)、(62.64±2.40)μg·L-1,均P<0.05],表明半夏泻心汤可通过上调GLUT4的表达、下调GSK-3的表达来改善DGP大鼠胰岛素抵抗，降低血糖水平。崔晶晶[32]以DGP大鼠为研究对象，用针刺(三阴交、足三里)结合益气健脾中药复方(5.0 g·kg-1)进行治疗，结果显示，与模型组血糖[(27.61±2.31)mmol·L-1]相比，针刺组和针药组大鼠的血糖均显著降低[(23.21±2.70)、(18.98±3.15)mmol·L-1,均P<0.01],且可以改善DGP大鼠的胃肠动力。

中医药治疗DGP既可以改善胃动力，又可以调节血糖。糖尿病患者若出现胃轻瘫，会影响食物通过胃部向小肠传输，进而导致机体对食物中葡萄糖的吸收和外源性胰岛素注射后的吸收率不匹配，将会引起血糖水平的波动，甚至可能导致餐后低血糖发生。中医药治疗DGP通过改善胃动力调节血糖，既可以防止低血糖的发生，又有助于DGP患者整体治疗和其他并发症的防治。

6、讨论

DGP根据中医临床表现归属于“消渴”“痞满”等范畴，以“痞满”较为多见。《景岳全书·痞满》指出“痞者，痞塞不开之谓；满者，胀满不行之谓。盖满则近胀，而痞则不必胀也。”因此“痞满”主要归于消渴患者之久病，脾胃之气虚导致脾胃气机升降失常，出现餐后饱胀、呕吐等症状。临床治疗DGP的代表方药如半夏泻心汤、附子理中汤等，对改善DGP症状作用明显，但对机制的研究较少。利用现代分子生物技术开展相关信号通路，如环加氧酶2/前列腺素E2(cyclooxygenase-2/prostaglandin E2,COX-2/PGE2)[33]等通路的研究，有助于解析复方的作用机制。中医药治疗DGP的临床研究在肠神经调节方面涉及较少。未来可结合EGCs等肠道神经细胞，开展对胃肠道不同部位组织改变及机制研究，并结合肠道菌群变化，阐明中医药治疗DGP的优势。

目前，DGP动物模型的基础研究较少，现有的DGP动物模型可以表现出胃肠动力不足，但如何与临床其他症状如早饱及呕吐等现象相契合，还值得思考。此外，临床研究发现胃轻瘫患者中女性居多，这可能与女性体内雌激素水平存在波动有关[34]。目前的DGP模型主要用雄性大鼠造模，未来研究中，增加以雌性大鼠造模比例可能更接近于临床发病人群特点。

DGP发病机制较为复杂，ICCs、胃肠激素、肠道菌群等因素可能并不是孤立的存在，其相互交织的关系更可能是中药发挥治疗DGP的特点。现阶段中药治疗DGP的药效学研究进展相对缓慢，临床试验数据缺乏，结合中药的多通路、多靶点综合作用的特点，未来的研究应积极利用现代药理学手段深入解析中药复方治疗DGP的作用机制及作用靶点，并筛选出有效单体成分，为DGP的治疗积累有效的候选药物。

参考文献:

[3]甘思玲,高飞.Cajal间质细胞在糖尿病胃轻瘫中的研究进展[J].现代消化及介入诊疗,2021,26(1):127-132.

[7]赵莎彤,肖小娟,魏星,等.电针“足三里”等穴对糖尿病胃轻瘫大鼠胃窦Cajal间质细胞自噬与凋亡的影响[J].中国中医基础医学杂志,2022,28(6):892-897.

[8]林仁敬,郭夏君,王梨力,等.白术七物颗粒调控PI3K/AKT/mTOR通路抑制Cajal间质细胞凋亡治疗慢传输型便秘机制研究[J/OL].辽宁中医药大学学报,2023:1-3.2023-01-31 [2023-07-05].

[9]陶永彪,汪龙德,牛媛媛,等.中医疗法靶向干预SCF/c-kit信号通路改善功能性消化不良机制研究进展[J/OL].中国中医药信息杂志,2023:1-6.2023-01-10 [2023-07-05].

[11]吴晓晔.双歧杆菌四联活菌片联合莫沙必利对糖尿病胃轻瘫患者肠道菌群及脑肠肽的调节[J].中国微生态学杂志,2019,31(8):923-926.

[12]薛芹.糖尿病胃轻瘫患者肠道菌群分布及炎症因子研究[J].糖尿病新世界,2020,23(11):23-25.

[16]杨旭,岳仁宋,徐萌,等.探讨糖尿病胃轻瘫大鼠肠道菌群失衡致免疫功能失调的机制研究及半夏泻心汤的干预作用[J].中药药理与临床,2019,35(2):17-21.

[17]黎晓宇,肖小娟,赵莎彤,等.电针足三里等穴对糖尿病胃轻瘫大鼠肠道菌群的影响[J].辽宁中医杂志,2023,50(5):232-236,255-256.

[18]张栎婧,战丽彬,杭天怡,等.基于肠道菌群探讨参苓白术散改善慢性炎症防治ZDF大鼠肥胖2型糖尿病[J].中国中药杂志,2022,47(4):988-1000.

[20]李吉庆,林道斌,张永杰.四君消痞汤对糖尿病胃轻瘫大鼠胃肠动力及胃肠激素的影响[J].西部中医药,2022,35(5):17-20.

[23]凌丽,薛金伟.神经纤维标记物—蛋白基因产物9.5(PGP9.5)的研究概况[J].中国老年学杂志,2010,30(21):3226-3228.

[24]蒋楠,余跃,陈凤琴,等.半夏泻心汤对糖尿病大鼠小肠运动的影响及其作用机制研究[J].时珍国医国药,2013,24(11):2631-2634.

[26]韩旭.电针足三里､天枢调节糖尿病胃轻瘫大鼠的效应差异及相关肠神经机制研究[D].江苏南京:南京中医药大学,2021.

基金资助:国家自然基金科学基金资助项目(81903899);苏州市姑苏卫生人才计划基金资助项目(GSWS2020089);苏州市科技基金资助项目(SYSD2016134,SKY2023217,SKYD2023155);中医骨伤重点实验室建设基金资助项目(JSDW202253,SZS2022019);

文章来源:陈琼,沈贤敏,王斐等.中医药治疗糖尿病胃轻瘫作用机制的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2024,40(03):459-463.