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Chemerin/ChemR23信号通路在骨代谢调控中的研究进展

2024-04-12 20 上传者：管理员

摘要：Chemerin是一种新发现的脂肪因子，可与高亲和力受体ChemR23结合，广泛参与多种生理过程的调节。研究证实，Chemerin/ChemR23信号传导通路与骨代谢调控高度相关。主要通过调控MAPK、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、NF-κB等关键信号通路及调节睾酮合成，影响骨代谢。本文综述Chemerin/ChemR23信号通路在骨代谢调控中的研究进展以及与骨质疏松的相关研究，以提高临床对Chemerin/ChemR23信号通路与骨代谢疾病相关性的认识。

关键词：
Chemerin
ChemR23
成骨细胞介导
骨代谢
骨质疏松
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骨代谢是指成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，其对维持骨骼微结构和宏观形态极为重要。一旦这种平衡受到破坏，无论是骨生成增强或骨吸收增强，都会导致骨量和骨质发生改变，进而引起骨质疏松等骨代谢相关疾病[1]。趋化因子Chemerin广泛存在于各种组织，可通过与其受体ChemR23、GPR1和CCLR2结合，参与多种生理过程的调节[2]。Chemerin的高亲和力受体ChemR23高度表达于各类未成熟和炎性激活的免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞等表面[3]。大量研究证实，Chemerin/ChemR23信号传导通路与骨细胞的分化和功能活性变化密切相关，在骨代谢过程中发挥关键作用[4,5,6]。但是，Chemerin/ChemR23信号通路在骨代谢调控中的确切机制尚待阐明。本文综述Chemerin/ChemR23信号通路在骨代谢调节中的最新研究，以期为骨代谢疾病的靶向治疗提供理论参考。

1、Chemerin/ChemR23信号通路概述

Chemerin是一种新发现的脂肪因子，分子量约为14 kDa,以163个氨基酸组成的前体形式存在于细胞内。它的前体需经过C-末端蛋白酶剪切而激活，剪切后形成有生物活性的成熟型Chemerin[7]。Chemerin是一种功能极为广泛的内源性生物活性物质，广泛参与调控脂肪生成、糖脂代谢、血管生成、微循环改变、炎症反应和免疫过程等生理活动[8]。ChemR23属于G蛋白偶联受体超家族，是Chemerin的一种高亲和力受体，广泛表达在各类免疫细胞表面，尤其在未成熟和炎性激活的免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞等表面高度表达ChemR23[9]。Kennedy等[10,11]发现，Chemerin/ChemR23信号通路与多种炎症性疾病的发生发展密切相关。而抑制骨髓间充质干细胞等骨源性前体细胞的ChemR23基因表达，可促进其向成骨细胞分化。同时，Chemerin/ChemR23信号通路被证实可通过促炎因子途径抑制成骨细胞功能[12,13,14]。

2、Chemerin/ChemR23信号通路参与骨代谢调控的相关机制

2.1调节MAPK通路

MAPK信号通路在骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)向成骨细胞和骨基质形成细胞分化过程中发挥重要调控作用。MAPK家族包含ERK、JNK和p38 MAPK 3大组分，其激活状态(磷酸化程度)的高低直接影响BMSCs分化为成骨细胞或其他细胞类型的方向。当BMSCs受到各种生理性或病理性刺激，如机械负荷、活性氧自由基、神经递质浓度变化和炎症因子分泌增加等，细胞内MAPK级联被激活，MAPK蛋白发生磷酸化改变，进而激活下游转录因子Runx2和Osterix等，这些转录因子可与骨特异性基因的启动子结合，推动BMSCs成骨分化[15,16]。此外，动物实验观察到p38 MAPK参与了Chemerin/ChemR23介导的微胶质细胞极性迁移，这提示p38 MAPK可能也通过改变细胞骨架结构，参与骨细胞的迁移和骨代谢过程的调控[17]。而Ye等[18]发现，抑制ChemR23的表达，可激活MAPK家族中ERK1/2和p38 MAPK的活性。

2.2调节PI3K/Akt通路

PI3K/Akt信号通路在骨质疏松的发生发展过程中呈现激活状态。作为典型的炎症诱导因子，IL-1β等可以直接作用于PI3K/Akt通路的上游关键蛋白激酶，引起PI3K和Akt发生显著的磷酸化改变，从而触发下游信号放大级联，最终引发严重的炎症反应[19]。而抑制ChemR23基因的表达，可阻断Chemerin对PI3K/Akt信号通路下游效应分子，如PTEN、PD-L1等的表达和活性调控。Rennier等[20]指出，Chemerin介导的PI3K/Akt信号传导依赖于PI3K/Akt/mTOR信号轴的完整性和持续激活。此外，ChemR23的小分子特异性拮抗剂2(α-萘甲酰基)乙基三甲基碘化铵(α-NETA)表现出同时抑制PI3K/Akt和MAPK/ERK两条重要细胞信号通路的双重抑制功能[21,22]。此外，Ye等[18]报道，Chemerin/ChemR23信号还可通过激活PI3K-Akt下游通路，影响成牙本质细胞的生物学功能，促进炎症性牙根吸收。

2.3调节Wnt/β-catenin通路

Wnt/β-catenin信号通路在骨骼发育构建和骨量稳态维持中发挥重要作用。作为Wnt通路核心效应器，β-catenin在骨源性细胞中的亚细胞分布和定位受到细胞膜表面配体-受体相互作用动态调控。β-catenin定位在细胞膜时，与E-cadherin结合，参与细胞黏附；当Wnt通路被激活时，β-catenin进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，激活骨发育和代谢相关基因转录[23]。Liu等[24]发现，Chemerin受体ChemR23激动剂RvE1可通过抑制平滑肌细胞Wnt通路活性，提示ChemR23可能参与Wnt通路的负向调节。此外，Chemerin敲除小鼠骨髓间充质细胞Wnt通路相关成骨基因表达下降，骨量减少；而Chemerin过表达则效果相反[25],这表明Chemerin正向调控Wnt通路，促进骨生成。且该研究证实，Chemerin可以激活Akt,抑制GSK3β活性，使β-catenin进入核内，激活成骨细胞分化相关基因，而Akt抑制剂可阻断Chemerin的促成骨效应。

2.4调节NF-κB信号通路

NF-κB信号通路广泛参与调控机体的炎症反应。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB以复合体形式定位于胞浆。当NF-κB通路被激活时，IκB发生泛素化降解，NF-κB解离进入细胞核，与靶基因DNA结合，促进多种炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)等的转录，从而介导破骨细胞过度活化，导致骨吸收[26]。Abareshi等[27]采用经鼻腔给药的方式，向模型小鼠输注重组Chemerin蛋白，结果发现，与对照组相比，Chemerin处理可抑制小鼠组织中NF-κB转录因子表达水平的升高，并下调其多个靶基因包括TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子的合成量，与此同时促进抗炎因子白介素10(IL-10)、血管内皮生长因子(VEGF)等的生成。此外，Chemerin也可介导AKT蛋白激酶发生磷酸化激活，间接增强NF-κB信号通路的活性。而MEK特异性抑制剂PD98059和PI3K特异性抑制剂LY294002可明显抑制Chemerin处理后细胞中NF-κB信号通路的激活[22,28],进一步验证了MAPK和AKT等关键蛋白激酶在Chemerin/ChemR23介导的NF-κB信号通路激活中的重要作用。

2.5调节睾酮分泌

睾酮是由睾丸间质细胞合成的一种男性性激素，在维持骨骼系统结构完整性方面发挥关键作用。雄激素通过与雄激素受体(AR)结合，形成骨小梁的有效刺激剂，通过抑制骨小梁吸收和减少骨小梁间隙来增加骨小梁数量[29]。研究发现，选择性敲除ChemR23基因的雄性小鼠血清中睾酮总含量显著降低，与此同时，骨密度和骨量参数也较野生型小鼠明显减少[30],提示ChemR23表达与睾酮合成和骨量参数存在正相关。分子机制方面，ChemR23敲除可下调小鼠睾丸组织中固醇合成酶和转录因子的表达，最终抑制睾酮合成。另有学者通过在小鼠体内建立牙周炎模型，分别对模型小鼠进行去势手术和外源性补充睾酮的处理，结果发现，去势手术导致小鼠血清睾酮下降，骨吸收面积增加；而外源补充睾酮可部分阻止骨吸收[31]。

3、Chemerin/ChemR23信号通路与骨质疏松

骨质疏松是一种骨密度减低、骨微结构恶化的系统性骨疾病，其药物治疗主要包括抑制骨吸收、促进骨形成等。在抑制骨吸收方面，双膦酸盐类药物通过特异性结合骨质中的羟磷灰石，降低破骨细胞数目，抑制骨吸收[32]。抗RANKL单克隆抗体类药物可结合RANKL,从而抑制破骨细胞成熟和活化[33]。而Chemerin/ChemR23信号通路也可通过调节NF-κB通路，抑制破骨细胞进一步吸收和溶解骨基质[26]。在促进骨形成方面，睾酮替代疗法通过补充外源性睾酮，改善性腺功能低下引起的骨质疏松患者的骨密度[34],而Chemerin/ChemR23信号通路也被证实参与睾酮的合成[31]。罗莫单抗通过中和Wnt信号通路的拮抗剂硬化素，激活Wnt信号，促进成骨细胞增殖分化[35],而调节Chemerin/ChemR23信号通路也可激活Wnt通路关键分子β-catenin的表达[24]。因此，现有用于骨质疏松治疗的药物与Chemerin/ChemR23信号通路在抑制骨吸收和促进骨生成方面具有一定的分子作用机制上的共通点。尽管目前还缺乏Chemerin/ChemR23信号通路直接用于骨质疏松治疗的临床证据，但鉴于该通路在骨代谢方面的重要调控作用，未来开发以其为靶点的药物将可能成为骨质疏松治疗的新选择。

4、小结与展望

Chemerin/ChemR23信号通路可通过调节MAPK、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、NF-κB等信号通路以及调节睾酮分泌等机制，参与骨代谢的调控。尽管Chemerin/ChemR23信号通路与骨代谢的相关性日益明确，但其确切调控机制还有待进一步阐明。未来研究可继续探索Chemerin/ChemR23信号通路在骨代谢调控和骨质疏松中的作用机制，为探寻Chemerin/ChemR23信号通路靶向治疗骨代谢疾病提供理论参考。

参考文献:

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[15]张玲莉,雷乐,吴伟.MAPK信号通路在骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化中的作用[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(1):75-81.

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基金资助:贵州省高层次创新型人才项目[黔科合平台人才(2020)6015-2];贵州省科技计划项目[黔科合支撑(2021)一般076];

文章来源:吴青秀,俞松.Chemerin/ChemR23信号通路在骨代谢调控中的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(04):621-624.