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铁死亡机制在食管癌预后中的作用研究进展

2023-12-05 79 上传者：管理员

摘要：作为一种较新的细胞死亡形式，铁死亡在癌症预防及治疗中起到相当大的潜在作用。其独特的铁依靠的致命过氧化物富集的死亡特征，给予研究人员更多的研究方向。食管癌是全球八大癌症之一，也是常见的上消化道恶性肿瘤。其目前在我国发病率较高，预后差。因此，为了食管癌症患者能接受更多预防及治疗方案，铁死亡这一新的可能性的研究方向不容忽视。近年来，关于铁死亡相关的食管癌治疗及预后因素的研究有了多方面的进展。在本综述中，我们通过描述铁死亡的相关作用机制，总结了铁死亡与食管癌预后相关研究进展，并讨论了操纵铁死亡作为一种新的食管癌治疗手段存在的更多潜力。

关键词：
中西医治疗
消化系统肿瘤
研究进展
铁死亡
食管癌
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食管癌(ESCA)是一种常见的恶性消化系统肿瘤类型，全世界发病率排名第八，死亡率排名第六[1]。ESCA的组织病理学亚型有两种，食管腺癌(EAC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)。这两种亚型在病因、发病率和临床特征上都存在差异[2]。在国内，90%的ESCA患者患的是鳞状细胞癌，晚期ESCC的5年总生存期(OS)仍然低于20%[3,4]。更不幸的是，因为鳞状细胞癌早期症状不明显，大多数患者初次检查出来时都是本病晚期[5]。并且食管癌的病因较为复杂多样，一般认为其与烟酒，热饮热食等不良生活习惯有关，EAC还与胃食管反流病(GERD)、Barret食管(BE)和药物使用有关[6]。此外，食管癌还受遗传因素影响。而近年来，国内外研究表明，铁死亡作为一种新的细胞死亡形式，其独特的铁依赖性活性氧富集，对肿瘤的起始、发展、转移、治疗耐药性及肿瘤免疫均有影响[7,8,9]。因此，铁死亡与食管癌的联系具有一定意义。

1、铁死亡相关机制

铁死亡是一种新型的调节性细胞死亡(RCD),不同于细胞凋亡、坏死、焦亡和自噬[10,11],它是一种铁依赖型的活性氧(ROS)介导的脂质过氧化物(LPO)积累导致细胞死亡的形式[12]。LPO的过度产生和减少不利是导致铁死亡的关键原因，减少LPO的途径包括SystemX-c/GSH/GPX4轴、NADPH/FSP1/CoQ10轴、GTP/BH4/磷脂轴和DHODH/CoQ10H2轴等[11,13,14,15]。促进LPO的途径主要是通过不稳定铁池(LIP)产生的Fe2+和H2O2介导的芬顿反应(fenton reaction)产生大量的HO·,促进含多不饱和脂肪酸链的磷脂(PUFA-PL)的过氧化作用[7,11](见图1)。这些途径通过包括了谷胱甘肽还原酶(GSR)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、脂氧合酶(LOX)、细胞色素P450氧化还原酶(POR)、辅酶Q10(CoQ10)、GTP环化水解酶1(GCH1)、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)、长链脂肪酸辅酶A连接酶4(ACSL4)、转铁蛋白(Transferrin)及其受体(TFR1)、溶血磷脂酰基转移酶3(LPCAT3)等在内酶和蛋白质的调控[7,11,12,13,14,15](见图1)。

1.1铁死亡相关介导物SLC7A11与食管癌

SLC7A11是System X-c的组成部分，System X-c由2个亚基组成，分别是SLC7A11和SLC3A2[11,16,17](见图1)。System X−c

以1∶1的比例转输胞内谷氨酸和胞外的胱氨酸，抑制System X-c的活性会抑制胱氨酸的吸收，影响GSH的合成，继而导致GPX4活性降低，细胞抗氧化能力降低，从而促进铁死亡[11,16,17]。Feng等[18]研究阐明SLC7A11的表达及其与ESCC的Nrf2相关放射耐药的核表达的相关性，研究显示Nrf2核表达和SLC7A11表达在ESCC组织中过表达，且彼此呈正相关。

1.2铁死亡相关酶与食管癌

5-氨基乙酰磺酸(5-ALA)由于其肿瘤特异性代谢途径的特性，是一种广泛用于癌症治疗的天然氨基酸。GPX4可将细胞脂质过氧化物(L-OOH)还原为相应的醇(L-OH),也就是说抑制GPX4活性会导致细胞膜脂质过氧化物的积累[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17](见图1)。血红素加氧酶-1(HMOX-1)是已知的Nrf2转录靶标，而Nrf2通过增加谷胱甘肽合成酶(GSS)等基因的表达来调节GSH的合成，且也能促进SLC7A11的表达[18,19]。而Shishido等[20]研究表明，5-ALA可通过GPX4和HMOX1诱导铁死亡，并对ESCC具有抗肿瘤作用。

1.3铁死亡相关基因与食管癌

Song等[21]研究基于癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合基因组(GEO),全面评价铁死亡相关基因(FRG)表达谱与ESCC患者预后之间的关系，结果提示SLC38A1可能促进ESCC的肿瘤发生。Zhu等[22]研究铁死亡显著不同基因(SDG)的生物信息学功能，实验结果表明，与正常食管黏膜组织相比，EAC组织中花生四烯酸5脂氧合酶(ALOX5)、NADPH氧化酶NOX1表达上调，金属硫蛋白1G(MT1G)表达下调。此外，陈云霞[23]通过敲降多种ESCC细胞的转录因子TFAP2A并以铁死亡诱导剂RSL3构建了相关食管癌细胞铁死亡模型，结果表明ASPM、TOP2A、CENPF三种基因通过调节GPX4成为食管癌细胞铁死亡调节基因，且TFAP2A能促进ESCC细胞增殖。

2、基于铁死亡的食管癌治疗策略

2.1基于铁死亡的食管癌治疗潜在中药有效成分

中药有效成分一般是具有一定活性的单体化合物，可以用分子式和结构式表示，并一般起主要药效，近年来其与食管癌的相关研究众多[24]。张俊红[25]通过对冬凌草中的抗癌活性成分冬凌草甲素的研究发现，冬凌草甲素可通过降低γ-谷氨酰循环中相关酶γ-谷氨酰转移酶1(GGT1)的活性使GPX4相关细胞氧化还原失衡从而诱导食管癌细胞发生铁死亡。张雪莲等[26]研究发现雄黄同样可通过降低GPX4活性诱导食管癌细胞发生铁死亡进而抑制其增殖。

Efferth T[27]研究发现，青蒿素衍生物双氢青蒿素(DHA)可降低一种DNA引物酶M2(PRIM2)的表达，而此引物酶的缺失可使SLC7A11表达下调，从而诱发肿瘤细胞铁死亡。因此，通过中药化学成分双氢青蒿素诱导铁死亡可能成为治疗食管癌的一种新方法。

此外，研究发现中药化学成分黄芩素、葛根素、荜茇酰胺、苯乙基异硫氰酸盐等均可能通过调节细胞铁死亡发生从而发挥抗肿瘤作用[28,29,30,31]。中药化学成分繁杂，其与食管癌干预的有效性及与铁死亡机制的相关性仍需不断探索和深入研究。

2.2基于铁死亡的食管癌相关西医传统治疗进展

化疗是食管癌的治疗方法之一，而提高某些已耐药的肿瘤细胞的ROS水平可以使其对部分化疗药物敏感度增加[32,33]。顺铂、多西紫杉醇和氟尿嘧啶(5-Fu)是在食管癌治疗中经常出现的化疗药物[34,35]。Gao等[36]研究表明氧化铁纳米载体介导的顺铂和青蒿素联合疗法可通过增加ROS的产生来对抗肿瘤耐药性。而张鑫等[37]也构建新型微纳米口服系统搭载5-Fu实现小鼠结肠癌增强型化疗。

与化疗相同，放射治疗(RT)也是有效的食管癌治疗手段之一。早期食管癌的内镜切除术(ER)是早期食管癌的侵入性较小的治疗方法，而最近的一项II期试验显示，ER和放化疗联合治疗(CRT)可作为有效的ESCC食道保存治[38]。食管切除术和确定性CRT对于临床I期ESCC患者在长期结局方面同样有效[39]。因此，针对放疗增敏的研究具有临床指导意义。而纳米生物技术在其中扮演者重要角色。Jiang等[40]在Fe2O3纳米颗粒(NPs)表面合成了一种由单宁酸(TA)和Pt2+ (TA-Pt)复合膜组成的新型铂前药，它不但具有优异的稳定性和生物相容性，可用于增强CRT,而且在该系统中，TA-Pt复合物可以响应肿瘤酸性微环境，破坏肿瘤细胞的DNA。此外，其内部铁核不仅提高了后续RT的效果，而且破坏了细胞内的铁平衡，诱导细胞内铁死亡。除了纳米颗粒系统外，大量研究也表明通过影响肿瘤铁死亡整体机制，包括相关基因和使用抑制剂和诱导剂都可达到增强或抑制放疗疗效的作用[41,42,43]。

除放化疗外，对靶向疗法和免疫疗法的研究也层出不穷。Sun等[44]研究发现抑制参与铁死亡的调控相关的p62-Keap1-Nrf2通路可诱导细胞铁死亡并促进靶向治疗增敏。因此，食管癌靶向增敏的新靶标也可能与铁死亡相关基因存在联系。免疫疗法是目前抗肿瘤有前景的治疗手段之一，Chen等[45]研究认为对于晚期胃食管癌的治疗，抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效优于化疗或姑息治疗。为了促进铁死亡与免疫调节在肿瘤治疗中的协同作用，Zhang等[46]研究构建了一种仿生磁小体。结果表明，一旦进入肿瘤，PD-1抗体和TGF-β抑制剂合作创造免疫原性微环境，从而增加在极化的M1巨噬细胞中H2O2的量，进而促进芬顿反应诱导肿瘤细胞铁死亡，且暴露的肿瘤抗原反过来又改善了微环境的免疫原性。这种协同作用给食管癌的免疫治疗提供了参考方向。

2.3基于铁死亡具有治疗食管癌可能的新型疗法

除了与肿瘤经典治疗相结合外，Zhu等[47]提出了铁死亡促进的光动力疗法(PDT)的概念并用于协同治疗肿瘤。PDT的治疗效率可能会受到实体瘤内低氧的影响[47,50]。因此，在肿瘤微环境中补充氧气被认为是可能促进PDT的有效策略[48,50]。而食管癌细胞铁死亡可以产生氧气满足这一点，这表明其存在和PDT产生协同作用的可能[48,49]。

随着微纳米药物递送技术的发展，众多研究者通过构建相关复合物或系统与铁死亡、PDT、光热疗法(PTT)、化疗等肿瘤治疗方法相结合，推进肿瘤治疗的发展[48,51,52]。Zhang等[53]甚至构建了铁死亡、PTT、化疗药物和免疫疗法四者相结合的纳米复合物FPMF@Cp G ODN,相对于传统肿瘤消除和防复发手段，这种方法疗效更为显著。

这些与铁死亡相结合的多种治疗方法结合的构思可以为食管癌治疗提供新的临床视野。

3、总结与展望

对于如食管癌这种前期症状不明显的肿瘤，晚期的治疗瓶颈有待打破。而铁死亡则具有食管癌新的治疗靶点的潜力。目前，关于铁死亡各个通路及其相关介质的研究层出不穷，而与食管癌的铁死亡相关治疗，包括铁死亡增敏放化疗，结合中药及化学成分进行免疫治疗和分子靶向治疗提高治疗效果，联合纳米制剂的PTT和PDT疗法等均取得进展。但应该注意的是应用铁死亡关键通路及其相关分子治疗食管癌是否具有毒副作用的研究仍未明朗，且铁死亡相关基因的运用仍有巨大潜力，包括提供更多放化疗增敏物和靶向治疗的靶向物。目前关于铁死亡治疗食管癌的开发多集中在GPX4相关通路，对于CoQ10相关、DHODH相关、BH4相关的铁死亡通路的研究也同样要进展下去，此外，铁死亡关键酶及其它相关化合物在细胞产生作用的位置即亚细胞定位也应该继续挖掘，从而充分开发铁死亡相关通路及作用机制，发挥其治疗食管癌的最大利用率。

参考文献:

[9]王宁宁,朱淑霞,张越华.铁死亡在神经胶质瘤治疗中的作用[J].国际医药卫生导报,2022,28(17):2383-2385.

[23]陈云霞.TFAP2A促进食管癌细胞增殖和食管癌细胞铁死亡的调控机制研究[D].昆明:昆明理工大学,2020.

[24]王凤兰,张菁菁,张晓元,等.2012-2022年中药治疗食管癌研究文献可视化分析[J/OL].中国中医药信息杂志:1-7[2023-09-29].

[25]张俊红.基于代谢组学技术的冬凌草甲素抗食管癌作用的分子机制研究[D].郑州:郑州大学,2020.

[26]张雪莲,杨如意,王宏斌,等.铁死亡通路激活在雄黄抑制食管癌增殖和转移中的作用[J/OL].药学学报,2022,57(11):3322-3330.

基金资助:国家自然基金资助项目(81603418);

文章来源:王自有,王锐,赵耀伟等.铁死亡机制在食管癌预后中的作用研究进展[J].现代医院,2023,23(11):1797-1800+1804.