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2型糖尿病合并脂肪性肝病患者肝纤维化检出率及预测分析

2024-03-12 40 上传者：管理员

摘要：目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其肝纤维化发生率和影响因素。方法 2020年4月～2022年4月我院收治的482例T2DM患者，使用超声检查诊断NAFLD,检测杨氏模量值诊断肝纤维化。应用Lasso回归模型和有序多分类Logistic回归分析法筛查和分析T2DM患者罹患NAFLD严重程度的风险因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估风险因素预测NAFLD患者发生肝纤维化的效能。结果在482例T2DM患者中，诊断NAFLD者276例(57.3%),后者包括肝纤维化者58例(12.0%); T2DM/NAFLD/肝纤维化组年龄、周围神经病发生率、体质指数和杨氏模量值分别为(46.0±4.2)岁、82.8%、(28.3±3.2)kg/m2和(10.8±2.2)kPa,均显著大于T2DM/NAFLD组【分别为(45.6±4.9)岁、45.4%、(27.9±3.1)kg/m2和(5.3±1.0)kPa,P<0.05】或T2DM组【分别为(42.5±5.8)岁、44.2%、(25.0±2.7)kg/m2和(4.8±0.6)kPa,P<0.05】;T2DM/NAFLD/肝纤维化组血清甘油三酯、尿酸、HOMA-IR、甘油三酯/血糖/体质指数、血清TNF-α和IL-6水平分别为(2.6±0.8)mmol/L、(355.2±24.6)μmol/L、(2.6±0.4)、(270.8±18.5)、(8.2±2.3)pg/ml和(13.6±2.4)pg/ml,显著大于T2DM/NAFLD组【分别为(2.2±0.4)mmol/L、(334.6±31.0)μmol/L、(2.6±0.4)、(219.1±40.4((1)))、(5.5±1.4)pg/ml和(9.7±2.1)pg/ml,P<0.05】或T2DM【分别为(2.1±0.5)mmol/L、(328.7±36.8)μmol/L、(2.3±0.7)、(207.9±39.1)、(5.3±1.1)pg/ml和(6.7±1.1)pg/ml,P<0.05】;LASSO回归和多因素Logistic回归分析结果显示，TyG-BMI(OR=1.012,P=0.000)、IL-6(OR=2.782,P=0.000)、TNF-α(OR=1.008,P=0.026)、UA(OR=1.530,P=0.000)和糖尿病周围神经病(OR=1.855,P=0.010)为T2DM患者罹患NAFLD严重程度的独立危险因素；ROC曲线分析结果显示，TyG-BMI、IL-6、TNF-α和UA预测患者发生肝纤维化的曲线下面积(AUC)分别为0.897、0.928、0.840和0.762。结论 T2DM合并NAFLD患者可能会进展至肝纤维化，了解一些预测因子并进行有效的干预可能能延缓病情发展。

关键词：
2型糖尿病
Lasso回归模型
NAFLD
肝纤维化
非酒精性脂肪性肝病
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非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD)是2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus, T2DM)最常见的基础疾病[1,2],其不仅能导致肝功能损伤、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗，还可发展至肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，因此分析T2DM患者罹患NAFLD及其程度具有重要的意义[3]。采用Logistic回归模型分析因T2DM患者常伴有多项指标异常，风险因素间可能存在的多重共线性而影响分析结果，而采用Lasso回归具有筛查风险因素的优势，能有效处理这一问题[4]。本文应用Lasso回归和有序多分类Logistic回归法分析了T2DM患者罹患NAFLD及其严重程度的影响因素。

1、资料与方法

1.1 一般材料

2020年4月～2022年4月我院收治的T2DM患者482例，男性305例，女性177例；平均年龄为(44.5±5.9)岁。符合2型糖尿病诊断标准[5]。超声诊断脂肪肝符合以下各项中的2项：(1)肝脏近场回声增强，远场回声减弱；(2)肝脏实质回声致密，强于肾脏实质；(3)肝内血管和胆道结构显示不清[6]。肝纤维化的诊断为超声检测杨氏模量值(Emean)为>7.1 kPa考虑为肝纤维化，Emean>15.0考虑为肝硬化[7]。对于Emean为8.5～11.0 kPa者，进一步行肝穿刺活检，协助诊断[6]。排除标准：(1)合并遗传性疾病、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、急性感染、药物性肝损伤、恶性肿瘤等；(2)精神疾病、妊娠或哺乳期妇女；(3)合并严重的酮症酸中毒、高渗状态等糖尿病并发症；(4)严重的心、肺、肾功能不全；(5)合并甲状腺功能亢进症、垂体瘤等其他内分泌系统疾病；(6)近3个月内应用过调脂药物。受试者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审批(审批号：LFYLLSC20201015-01)。

1.2 腹部超声和剪切波弹性成像检查

使用美国GE公司生产的LOGIQ-E9彩色超声诊断仪和SC6-1凸阵探头，频率为1～6兆赫兹，应用配套的NIH image计算机图像分析软件，采用杨氏模量值评估肝脏硬度。

1.3 治疗方法

酌情给予二甲双胍联合格列奈类药物或西格列汀等口服药物或注射胰岛素降糖治疗。

1.4 检测

使用日本OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪及其配套试剂检测血生化指标；采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin, IL-6,美国BD公司)和干扰素-γ(interferon-γ,法国DIACLONE公司);应用TOSOH HLC-723G8全自动糖化血红蛋白分析仪及其配套试剂检测糖化血红蛋白，计算甘油三酯/葡萄糖(triglyceride/glucose, TyG)指数，TyG=Ln(TG×G)/2,和甘油三酯/血糖/体质指数(triglyceride glucose-body mass index, TyG-BMI): TyG-BMI=TyG指数×BMI[8,9,10];胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR):HOMA-IR=空腹胰岛素(mIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5[8];腰臀比(waist to hip ratio, WHR)=腰围/臀围。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0版统计学软件分析，计量资料以示，三组间比较采用方差分析，两两比较采用bonferroni法，计数资料的比较采用x2检验。应用R(4.0.5)软件glmnet软件包筛选单因素分析结果中具有统计学差异的变量，应用ggplot2软件包绘制图形，以LASSO回归所筛选出的变量行有序多分类Logistic回归分析，分析T2DM患者罹患NAFLD严重程度的风险因素，P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 T2DM患者NAFLD和肝纤维化发生率情况

在482例T2DM患者中，诊断NAFLD者276例(57.3%),后者包括肝纤维化者58例(12.0%)。

2.2 三组一般资料比较

T2DM/NAFLD/肝纤维化组年龄、BMI、糖尿病周围神经病和杨氏模量值显著大于T2DM或T2DM/NAFLD组，差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

2.3 三组实验室指标比较

T2DM/NAFLD/肝纤维化组血清TG、TyG指数、UA、HOMA-IR、TyG-BMI、TNF-α和IL-6水平显著高于T2DM或T2DM/NAFLD组，差异均有统计学意义(P<0.05,表2)。

表1 三组一般资料

表2 三组实验室指标

2.4 T2DM患者罹患NAFLD严重程度的有序多分类Logistic回归分析情况

经LASSO回归分析行降维处理，筛选出糖尿病周围神经病、TyG-BMI、UA、TNF-α和IL-6共5个指标为T2DM患者罹患NAFLD严重程度的风险因素(图1、图2)。多因素Logistic回归分析结果显示，TyG-BMI(OR=1.012,P=0.000)、IL-6(OR=2.782,P=0.000)、TNF-α(OR=1.008,P=0.026)、UA(OR=1.530,P=0.000)和糖尿病周围神经病(OR=1.855,P=0.010)为T2DM患者罹患NAFLD严重程度的独立危险因素(表3)。

2.5 预测T2DM合并NAFLD患者发生肝纤维化的ROC曲线分析情况

经ROC曲线分析，结果显示TyG-BMI、IL-6、TNF-α和UA预测患者发生肝纤维化的曲线下面积(AUC)分别为0.897、0.928、0.840和0.762(表4)。

图1 纳入LASSO回归的9个自变量的系数曲线

图2 经LASSO回归和十折交叉验证法选择最合适的风险因素

表3 T2DM患者罹患NAFLD严重程度风险因素有序多分类Logistic回归分析

表4 不同指标预测患者发生肝纤维化的效能

3、讨论

NAFLD可能是由于糖脂毒性间接导致肝细胞死亡，进而激活肝星状细胞引起肝纤维化[7,8,9],在这些促发NAFLD的机制中，血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应同样也是糖尿病周围神经病的发病因素[10,11]。

本研究提示TyG-BMI为T2DM患者罹患严重NAFLD的独立危险因素。TyG指数和TyG-BMI均反映胰岛素抵抗情况，一些研究指出TyG-BMI较单一的TyG或其他组合指标对于胰岛素抵抗的早期诊断具有更好的敏感性[12,13,14]。在本文结果中，TyG-BMI比TyG指数更能反映T2DM患者罹患严重的NAFLD,可能是由于TyG-BMI的计算中引入了BMI,因为TyG-BMI对于相对肥胖的T2DM患者识别胰岛素抵抗的灵敏度更高。

本研究三组UA水平比较，差异有统计学意义。UA是T2DM患者罹患严重NAFLD的独立危险因素。相关研究报道UA可通过升高血脂水平、加剧肝细胞慢性炎症、加重氧化应激状态等途径促进NAFLD的发生和进展[15]。在113例NAFLD患者观察到空腹血糖和高尿酸血症是发生严重肝纤维化的独立危险因素[16]。该结论支持了本研究结果，为“尿酸与NAFLD进展相关”这一观点增添了佐证。同时，更有研究认为对NAFLD患者进行降尿酸治疗是安全可行的，能预防肝纤维化的发生[17]。

T2DM和NAFLD的致病机制都绕不开炎症反应。在胰岛素抵抗作用下发生肝脂肪变性。随后，氧化应激反应产物的增多使肝细胞处于慢性炎症状态。炎性因子又可反过来加重胰岛素抵抗，促进NAFLD的进一步进展[18]。本研究三组TNF-α和IL-6水平比较差异有统计学意义。TNF-α和IL-6水平与NAFLD的严重程度相关，说明炎症反应能促进NAFLD进展。肥胖和非酒精性脂肪性肝炎患者白色脂肪组织TNF-α和IL-6 mRNA水平升高，提示TNF-α和IL-6影响NAFLD进展[19]。有报道发现NAFLD患者血清TNF-α水平与肝纤维化评分独立相关[20],也支持本研究结果。

另外，本研究以发现的风险因素绘制ROC曲线，分析结果显示TyG-BMI、IL-6和TNF-α预测NAFLD患者肝纤维化的AUC较高，说明这些指标的预测效能良好，或可用于构建预测模型以实现对NAFLD患者肝纤维化的个体化防治。

参考文献:

[5]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪肝专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南 (2018年版).实用肝脏病杂志,2018,21(2):177-186.

[7]中华医学会内分泌学分会.非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识(第二版).中华内分泌代谢杂志,2018,34(7):549-554.

基金资助:新疆维吾尔自治区自然科学基金自助项目(编号:2020D01A128);

文章来源:李敏,张丽,曾艾等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化检出率及预测因素分析[J].实用肝脏病杂志,2024,27(02):193-197.