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三乌胶丸治疗寒湿痹阻证膝骨关节炎

2024-04-11 19 上传者：管理员

摘要：目的探讨三乌胶丸治疗寒湿痹阻证膝骨关节炎的疗效。方法按照随机数表法将304例膝骨关节炎患者分为对照组和研究组，各152例。对照组给予美洛昔康片、硫酸氨基葡萄糖片治疗，研究组在对照组基础上加用三乌胶丸治疗，均治疗28 d。比较2组治疗28 d后的疗效，治疗前和治疗28 d后的中医症状、膝关节功能、疼痛情况、骨代谢指标、血清基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1, MMP-1)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、Smad-1水平及治疗期间的安全性。结果研究组治疗28 d后的总有效率（93.42%,142/152）高于对照组（78.95%,120/152）(P <0.05)。治疗28 d后，2组中医症状、西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index,WOAMC）、视觉模拟评分法（visual analog scale,VAS）评分及血清MMP-1、MMP-3水平与治疗前比较降低，研究组低于对照组（P <0.05）；血清骨特异性碱性磷酸酶（bone-specifi c alkaline phosphatase, BALP）、骨保护素（osteoprotegerin, OPG）、骨钙素（bone gla-protein, BGP）、Smad-1水平升高，研究组高于对照组（P <0.05）。研究组治疗期间不良反应总发生率低于对照组（P <0.05）。结论三乌胶丸可调节寒湿痹阻证膝骨关节炎患者血清MMP-1、MMP-3、Smad-1及骨代谢指标水平，促进软骨修复，改善患者中医症状、膝关节功能，减轻疼痛程度，提高疗效和安全性。

关键词：
Smad-1
三乌胶丸
基质金属蛋白酶-1
基质金属蛋白酶-3
安全性
寒湿痹阻证
膝骨关节炎
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膝骨关节炎是一种慢性退行性病变，主要病理特征表现为膝关节骨质增生、滑膜无菌性炎症、关节软骨周围骨质增生等，给患者健康及生活质量造成严重影响[1,2]。目前，临床采用美洛昔康片、硫酸氨基葡萄糖片虽可促进膝骨关节炎患者痛、肿胀等症状改善，但部分患者经治疗后疗效欠佳[3]。中医将膝骨关节炎归于“骨痹”范畴，认为机体正气亏虚、肝肾不足而致髓少不能生骨，加之寒湿痹阻，久病入络致关节腰背冷痛、肿大、僵硬、屈伸不利，故治疗应以祛风通络、祛寒除湿、活血止痛为主[4]。三乌胶丸主要由草乌、川乌、何首乌、附子等中药组成，具有祛风通络、祛寒除湿、活血止痛、强筋健骨功效[5]。本研究观察三乌胶丸治疗寒湿痹阻证膝骨关节炎患者的疗效、安全性及对血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平的影响，报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2023年1月中南大学湘雅医院收治的膝骨关节炎患者304例，随机数表法分为对照组与研究组，各152例。对照组，男78例，女74例；年龄38～70岁，平均（54.69±5.27）岁；体质量指数（BMI)18～25 kg·m-2，平均（21.59±0.62)kg·m-2；病程6个月～9年，平均（4.53±1.25）年；骨关节炎分级[6]：Ⅰ级37例，Ⅱ级69例，Ⅲ级46例。研究组，男79例，女73例；年龄38～70岁，平均（54.73±5.29）岁；BMI 18～26 kg·m-2，平均（21.63±0.59)kg·m-2；病程8个月～8年，平均（4.37±1.19）年；骨关节炎分级：Ⅰ级35例，Ⅱ级70例，Ⅲ级47例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究设计经中南大学湘雅医院伦理委员会批准（审批号：201703786）。

1.2 诊断标准

1）西医诊断依据《骨关节炎诊治指南（2018年版）》[7]的相关标准拟定；2）中医诊断参照《膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版）》[8]中的寒湿痹阻证拟定，主症：关节冷痛、膝关节疼痛、腰背冷痛、关节肿大、僵硬、畏寒喜温；次症：肢体肌肉不荣、无力、患处遇寒加重，舌暗脉沉紧。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准

1）符合中医、西医诊断标准者；2）年龄38～70岁者；3）治疗依从性良好者；4）均知情同意等。

1.3.2 排除标准

1）对本研究使用药物过敏者；2）近4周内使用过非甾体抗炎类及激素类药物者；3）伴有骨髓炎、骨肿瘤、痛风性关节炎、类风湿或风湿性关节炎者；4）有外伤史者；5）有神经梅毒、牛皮癣、褐黄病等其他疾病累及关节者；6）肝肾功能异常者；7）伴有精神异常者等。

1.4 治疗方法

对照组给予美洛昔康片（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字H20020217,7.5 mg）、硫酸氨基葡萄糖片[甘美（广东）药业有限公司，国药准字H20041317,0.314 g（相当于硫酸氨基葡萄糖0.25 g）]进行治疗，其中美洛昔康片，每次7.5 mg，每日1次，口服；硫酸氨基葡萄糖片，每次0.628 g，每日3次，口服，连续治疗28 d。

研究组在对照组的基础上给予三乌胶丸（云南金乌黑药制药有限公司，国药准字Z53020143，每6粒重1 g）进行治疗，每次5 g，每日2次，口服，连续治疗28 d。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效

治疗28 d后，依据《临床疾病诊断及疗效判定标准》[9]中的标准评估疗效。痊愈：患者膝关节活动度恢复正常，膝关节疼痛、肿胀等症状基本消失，日常生活无影响；显效：患者膝关节轻微疼痛、肿胀，日常活动受限但不明显；有效：患者膝关节疼痛、肿胀，且活动受限，但较治疗前有一定缓解；无效：未达上述标准。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5.2 中医症状、膝关节功能及疼痛情况

治疗前和治疗28 d后依据《中药新药临床研究指导原则》[10]中的相关标准评估2组关节冷痛、膝关节疼痛、腰背冷痛、关节肿大、僵硬、畏寒喜温等中医症状改变情况，各项评分0～6分，总分0～36分，得分高低与患者中医症状严重程度呈正比；以西安大略麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index,WOAMC)[11]评估2组膝关节功能，总分0～96分，得分高低与患者膝关节功能呈反比；用视觉模拟评分法（VAS）评分[12]评估2组疼痛程度，总分0～10分，得分高低与患者疼痛程度呈正比。

1.5.3 骨代谢指标水平

采集2组治疗前和治疗28 d后的静脉血6 mL，离心后取3 mL血清检测血清骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、骨保护素（OPG）、骨钙素（BGP）水平，采用酶联免疫吸附试验，离心条件：速率3 000 r·min-1，时间10 min，半径8 cm。

1.5.4 血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平

血液采集及血清制备方法同1.5.3，取剩余3 mL血清检测血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平，采用酶联免疫吸附试验，试剂盒由美国贝克曼库尔特有限公司提供。

1.5.5 安全性

记录2组治疗期间出现的恶心呕吐、腹痛、皮疹及便秘等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 24.0软件分析处理数据，计数资料以例（%）表示，以χ2检验进行比较；计量资料以均数±标准差（）表示，以t检验进行比较，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组临床疗效结果比较

见表1。

表1 2组临床疗效结果比较（n=152）

2.2 2组治疗前、治疗28 d后中医症状、膝关节功能及疼痛情况比较

见表2。

2.3 2组治疗前、治疗28 d后骨代谢指标水平比较

见表3。

2.4 2组治疗前、治疗28 d后血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平比较

见表4。

表2 2组治疗前、治疗28 d后中医症状、膝关节功能及疼痛情况比较（,n=152）

表3 2组治疗前、治疗28 d后骨代谢指标水平比较（,n=152)

表4 2组治疗前、治疗28 d后血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平比较（,n=152)

2.5 2组不良反应发生情况比较

见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较（n=152）

3、讨论

膝骨关节炎以膝关节活动受限、肿胀及疼痛等为主要表现，可对患者下肢功能造成严重影响[13,14]。目前，关于膝骨关节炎的发病机制尚不清楚，西医以消炎、止痛等治疗为主，其中美洛昔康片、硫酸氨基葡萄糖片虽可在一定程度上缓解患者关节疼痛、肿胀等情况，但长期使用易产生耐药性，疗效不理想[15]。本研究探索三乌胶丸治疗寒湿痹阻证膝骨关节炎患者的临床疗效、安全性及对血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平的影响，取得了较好的结果。

中医学认为机体卫外不固，正气不足，感受寒、湿、风、热之邪致膝关节经络痹阻不通为寒湿痹阻证膝骨关节炎主要发病病机，故中医治疗本病需祛风通络、祛寒除湿、活血止痛[16]。三乌胶丸主要由草乌、川乌、何首乌、附子、白附子、乳香、冰糖、鲜猪蹄组成，其中草乌、川乌共为君药，草乌祛寒止痛、祛风除湿，川乌温经止痛、祛风除湿；附子、白附子、乳香共为臣药，附子散寒止痛，白附子祛风止痛，乳香活血定痛、消肿生肌；何首乌为佐药，可祛风散寒、通痹止痛；冰糖、鲜猪蹄为使药，可软坚散结，使药性温和。诸药合用，共奏祛风通络、祛寒除湿、活血止痛、强筋健骨功效[17]。本研究结果显示，与对照组比较，研究组治疗28 d后中医症状、WOMAC、VAS评分更低，总有效率更高，提示三乌胶丸可有效改善寒湿痹阻证膝骨关节炎患者中医症状、膝关节功能，减轻患者疼痛程度，有利于提高临床疗效。

膝骨关节炎患者病情发生发展过程多伴有不同程度的骨代谢及细胞因子紊乱。BALP、OPG、BGP作为骨代谢指标，BALP能够反映成骨细胞活动程度，OPG有保护软骨的作用，BGP能够反映成骨细胞活性[18]。MMP-1、MMP-3均可参与关节软骨的破坏过程，可导致软骨基质受损，损伤骨质；Smad-1可参与软骨损伤过程，其表达增加可促进软骨修复[19]。本研究结果显示，研究组治疗28 d后的血清MMP-1、MMP-3水平低于对照组，血清BALP、OPG、BGP、Smad-1水平高于对照组，说明三乌胶丸可调节寒湿痹阻证膝骨关节炎患者血清MMP-1、MMP-3、Smad-1及骨代谢指标水平，促进软骨修复。现代药理研究[20,21]证明，三乌胶丸中草乌、川乌含乌头碱成分，其具有抗炎、镇痛等作用，可缓解骨关节炎、骨质增生等引起关节疼痛，减轻软骨损伤，有利于促进软骨修复；附子能够在一定程度上起到修复关节损伤的作用，有利于促进软骨修复。本研究中研究组与对照组比较，治疗期间安全性更佳，说明三乌胶丸治疗寒湿痹阻证膝骨关节炎患者具有较好的安全性。三乌胶丸作为中药制剂，其在有效改善患者中医症状及膝关节功能的同时对患者的刺激性较小，故能够发挥较好的安全性。

综上所述，三乌胶丸可有效调节寒湿痹阻证膝骨关节炎患者血清MMP-1、MMP-3、Smad-1及骨代谢指标水平，促进软骨修复，并可改善患者中医症状、膝关节功能，减轻疼痛程度，提高疗效和安全性。但本研究存在诸多不足，可能影响数据统计，因此，为提高结果的准确性，临床可进一步研究明确三乌胶丸治疗寒湿痹阻证膝骨关节炎患者的疗效、安全性及对血清MMP-1、MMP-3、Smad-1水平的影响。

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