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抗病毒药物治疗人类免疫缺陷病毒感染合并丙型肝炎的疗效及影响因素

2020-02-17 448 上传者：管理员

摘要：目的：了解直接作用DAAs对HIV合并丙型肝炎治疗效果的影响因素。方法：纳入2015年11月1日至2018年4月15日到昆明市第三人民医院抗病毒门诊就诊并愿意接受抗HCV治疗的HIV／HCV共感染者，用DAAs加或不利巴韦林治疗12或24周，并随访观察到疗程结束后24周。收集患者性别、年龄、感染途径、既往干扰素治疗情况、抗病毒治疗前CD4计数、丙型肝炎基因分型、治疗前HCVRNA、肝功能、血常规，有无肝硬化及HAART方案及DAAs方案。观察疗程结束时、疗程结束后24周的HCVRNA。结果：86例完成治疗及随访，总体持续病毒学应答率89.5％(77／86)。丙型肝炎基因型为3b型、3a型、1b型、其他型(6n、2a、不确定型)患者SVR24分别为80.6％(29／36)、100％(16／16)、100％(20／20)、75％(6／8)。丙型肝炎基因型为3b型(B=2.187，OR=8.907)、治疗前HCVRNAt>5X106IU／mL(B=I.954，OR=7.054)、DAAs方案中不含利巴韦林(B=2.323，OR=10.205)是DAAs治疗后复发的影响因素(Ｐ＜0.05)。9例复发的患者中，4例进行了丙型肝炎基因型耐药检测，3例患者均在NS5A区出现突变，包括LDV耐药突变Q30K，EBR耐药突变Q30K、L31M。l例在NS3、NS5A、NS5B区均未出现耐药位点。结论：基因3b型、治疗前HCVRNA，>5X106IU／mL、DAAs方案中不含利巴韦林是DAAs治疗HIV合并丙型肝炎复发的影响因素。

关键词：
HIV
丙型肝炎
影响因素
直接抗病毒药物
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HIV感染者合并HCV感染较为普遍，在既往的研究中显示，昆明地区HIV／HCV合并感染率为19.4％[1-2]。HIV感染者合并丙型肝炎感染，加剧丙肝进程，更快更易发展为肝硬化[3]。目前慢性肝病是HIV感染者死亡的主要原因之一[4]。2015年丙型肝炎防治指南中提出可以使用DAAs治疗慢性丙型肝炎[5]。国内有DAAs治疗丙型肝炎的研究，DAAs治疗HIV合并HCV感染的研究较少，对HIV／HCV共感染的疗效及影响治愈率的因素不甚清楚，本研究旨在了解DAAs药物在在HIV／HCV共感染患者中的疗效及影响疗效的因素[6-7]。现报告如下。

1、对象与方法

1.1 研究对象

人选标准：(1)2015年11月1日至2018年4月15日到昆明市第三人民医院抗病毒门诊就诊的HIV／HCV共感染患者；(2)签署抗丙型肝炎治疗知情同意书；(3)年龄>18岁；(4)无严重肾脏功能不全。排除标准：(1)孕妇；(2)有药物使用禁忌症。

1.2 方法

根据患者的丙型肝炎基因型制定DAAs治疗方案，用DAAs加或不利巴韦林治疗12或24周，并随访观察到疗程结束后24周。收集患者性别、年龄、感染途径、既往干扰素治疗情况、抗病毒治疗前CD4计数、丙型肝炎基因分型、治疗前HCVRNA、肝功能、血常规，有无肝硬化及HAART方案及DAAs方案。观察疗程结束时、疗程结束后24周的HCVRNA。

1.3 统计学处理

采用SPSS软件进行统计分析。计量资料呈正态分布以均数±标准差G±s)表示。计量资料呈非正态分布以中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示。计数资料用x2检验，理论频数I<T<5，则进行校正，T<I，则使用确切概率法。多因素分析用二分类非条件Logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

86例完成抗丙型肝炎病毒治疗疗程并纳人统计分析，平均年龄(43.14±4.69)岁，以男性为主(占70.9％)，静脉吸毒感染占62.8％，肝硬化患者占19.8％。CD4计数中位数376(249，556)个／仙L，治疗前HCVRNA中位数4.3E+06(7.3E+05，1.3E+08)IU／mL，其他特征详见表l。

表1 86例入组患者的基本特征

2.2 抗HCV治疗后获得持续性病毒学应答(SVR24)情况及单因素分析

86例患者完成治疗及随访，所有患者获得疗程结束时应答。77例获得持续性病毒学应答(SVR24)，9例未获得持续性病毒学应答。总体持续病毒学应答率89.5％。丙型肝炎基因型为3b型患者SVR24为80.6％(29／36)，3a型患者SVR24为100％(16／16)，lb型患者SVR24为100％(20／20)，其他型患者(6n、2a、不确定型)SVR24为75％(6／8)。根据年龄、性别、感染途径、丙肝基因分型、既往是否干扰素治疗、DAAs方案是否含利巴韦林，治疗前HCVRNA、HAART方案含或不含依非韦伦、有无肝硬化、治疗前APRI指数、治疗前CD4计数进行分层分析，分层后每个亚组间的DAAs抗丙肝疗效，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 抗HCV治疗后获得SVR24的单因素分析及多因素分析变量赋值

2.3 Logistic回归分析结果

Logistic回归分析发现，丙型肝炎基因型为3b型的患者DAAs治疗后持续病毒学应答失败的风险是非3b型丙型肝炎患者的8.907倍。治疗前HCVRNA>15X106IU／mL的患者DAAs治疗后持续病毒学应答失败的风险是治疗前HCVRNA<5X106IU／mL丙型肝炎患者的7.054倍。DAAs方案中不含利巴韦林的患者治疗后持续病毒学应答失败的风险是DAAs方案中含利巴韦林患者的10.205倍(表3)。性别、年龄、感染途径、既往是否干扰素治疗过、有无肝硬化、治疗前CD4计数、HAART方案中是否含依非韦伦及治疗前APRI指数不是DAAs治疗后持续病毒学应答失败的影响因素。

表3 DAAs抗丙型肝炎疗效的多因素Logistic回归分析

2.4 复发患者的丙肝基因型耐药检测

9例未获得SVR24的患者中有4例(均为基因3b型)进行了丙肝基因型耐药检测，包括NS3抑制剂：博赛泼韦(BOC)、格卡瑞韦(GLE)；NS5A抑制剂：达卡他韦(DCV)、雷迪帕韦(LDV)、艾尔巴韦(EBR)；NS5B抑制剂：索非布韦(SOF)、达赛布韦(DSV)的突变检测，检测结果发现，3例患者均在NS5A区出现突变，包括LDV耐药突变Q30K，EBR耐药突变Q30K、L31M。1例在NS3、NS5A、NS5B区均未出现耐药位点。

3、讨论

2011年以来，针对病毒非结构蛋白3／4A蛋白酶、NS5B聚合酶和NS5A为靶点的直接抗病毒药物在国外逐渐上市，丙型肝炎的持续病毒学应答率显著提高[8-9]。既往研究结果表明DAAs治疗单纯丙型肝炎与HIV／HCV合并感染者的疗效一致[10]。该研究主要使用DAAs治疗HIV／HCV合并感染者。86例研究对象主要为中年男性吸毒人群，所有患者都已接受HAART治疗，CD4计数中位数376个仙L，基因分型以3b型、1b型及3a型为主(占83.8％)。与昆明地区HIV／HCV共感染的人群特点一致[2l。含19.8％的肝硬化患者。总体SVR24率89.5％，基因3b型的SVR24率为80.6％。该研究中3b型主要使用索非布韦联合达卡他韦加或不加利巴韦林治疗，少数使用索非布韦联合利巴韦林治疗24周，持续病毒学应答率低于国外研究报道[11]。该研究中3a型的持续病毒学应答率为100％，但3b型仅为80.6％。与国内其他地区研究报道一致[12]。多因素回归分析的结果显示3b型患者DAAs治疗后持续病毒学应答失败的风险是非3b型患者的8.9倍。这一结论与既往治疗经验认为的基因3型为难治型的观点一致，3b型患者持续病毒学应答率低的原因不清楚。回归分析结果还显示治疗前HCVRNA≥5×106IU／mL与DAAs方案中不含利巴韦林也是持续病毒学应答失败的影响因素。在聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效的影响因素研究中同样发现基线HCVRNA高是影响持续性病毒学应答的危险因素[13]。在干扰素联合利巴韦林治疗丙肝的研究中，丙肝基因1型及基线HCVRNA与持续性病毒学应答失败有关[14]。目前困内鲜见DAAs治疗丙型肝炎疗效的影响因素报道。本研究中，基因3b型的患者持续病毒学应答率低于其他基因型，与国外研究一致[15]。另外国外研究显示，病毒学治疗失败与耐药相关变异关[16]。一项使用达卡他韦联合Asunaprevir治疗1b型的研究中显示在基线HCVNS5A区存在Y93H或L3IM／V耐药相关突变对疗程结束后12周的持续病学应答有影响㈣。本研究中9例未获得持续病毒学应答的患者有4例进行了基因型耐药检测，3例发现L31M突变，该3例为基因3b型，未获得持续病毒学应答是否与该耐药突变有关，还需要进一步研究。另外该3例耐药突变是否为治疗前就存在的耐药相关突变不清楚。文献显示，HCV的预存耐药突变率在全世界的流行较高(58.7％)[18]。研究还表明对于存在RAVs突变的患者，延长疗程及联合利巴韦林治疗可减少RAV对SVR的影响[19]。该研究中同样发现，DAAs方案中含利巴韦林的患者获得SVR24的风险低于不含利巴韦林的患者。既往研究显示肝硬化患者未获得持续病毒学应答的风险高于非肝硬化患者[20]。而该研究中，肝硬化并不是持续病毒学应答失败的影响因素，与国外研究显示一致，国外研究显示，DAAs治疗HCV单纯感染与HIV合并HCV感染疗效无差异，合并肝硬化与否对患者疗效无影响[21]。本研究只分析了与抗HIV药物合并使用的情况，未将其他合并用药的情况纳入分析，未监测药物浓度，研究中患者持续病毒学应答失败是否与这2个因素有关尚不清楚。目前对于持续病毒学应答失败的患者尚无更好的治疗方案。治疗前的耐药检测对DAAs方案的选择有指导意义，建议有条件的患者可在治疗前进行耐药检测。根据耐药检测，结合治疗前HCVRNA及基因型选择优化的DAAs治疗方案，同时关注合并用药情况及依从性是提高持续病毒学应答的关键。

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