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HIV与COVID-19共感染患者死亡和重症风险的meta分析

2024-03-18 70 上传者：管理员

摘要：目的评价人类免疫缺陷病毒（HIV）与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）共感染患者的死亡和重症风险，提出基于循证的干预措施，以降低死亡和重症风险。方法检索2020年1月1日-2022年3月25日PubMed、Cochrane Library、中国知网（CNKI）和中国科技期刊数据库（CSTJ）关于HIV与COVID-19共感染相关的文献。采用Newcastle-Ottawa量表评估文献质量。运用R 4.1.2软件进行meta分析。结果本研究共纳入49篇文献，3 020 801例COVID-19病例。HIV与COVID-19共感染发生率约为2.80%(95%CI:1.600～4.700)。与非HIV感染的COVID-19患者相比，HIV与COVID-19共感染患者的重症风险更高（OR=1.341,95%CI:1.096～1.642）；然而，死亡风险未增加（OR=1.093,95%CI:0.941～1.271）。CD4+T细胞计数<200/μL的COVID-19患者比CD4+T细胞计数≥200/μL的患者死亡风险更高（OR=1.810,95%CI:1.573～2.081）。累积meta分析显示，HIV与COVID-19共感染患者的重症累积OR值随着样本量加大逐渐增加。结论 HIV与COVID-19共感染患者发生重症的风险更高，应采取适当措施降低重症风险。HIV与COVID-19共感染患者是防疫重点人群。

关键词：
CD4+T细胞
COVID-19
HIV
人类免疫缺陷病毒
新型冠状病毒肺炎
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新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2）引起的新型急性呼吸道传染病。大多数COVID-19患者临床症状表现为轻型和普通型[1]，但仍有约41.8%的患者发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS)[2]。大量细胞因子释放和T细胞丢失是重症新冠肺炎的核心机制[3,4,5,6]。由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）与COVID-19有类似的致病机制，即CD4+T淋巴细胞减少[7,8]。2020年，全球感染HIV的人数约3 770万，感染基数较大[9]。这使得HIV与SARS-Co V-2共感染机会大。因此，较多研究关注HIV与SARS-Co V-2共感染者的临床结局。

有研究认为HIV是加重COVID-19患者的重要危险因素，并且HIV与COVID-19共感染患者死亡和重症风险更高[10,11]。但是，其他研究却表明，HIV与COVID-19共感染患者的死亡率和重症风险与单一感染COVID-19患者相当[12,13]。在现有的循证医学研究中，这一矛盾依然存在[14,15,16,17]。随着COVID-19继续在全球大流行，HIV与COVID-19共感染人数逐渐增加，有关研究证据也在增加，因此，有必要对当前两者合并感染证据进行更新和分析，明确HIV与COVID-19共感染患者的不良结局情况，以提高共感染结局的精准干预和控制。

1、资料与方法

1.1 文献检索策略

系统且全面检索2020年1月1日-2022年3月25日在Pub Med、Cochrane Library、中国知网（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）和中国科技期刊数据库（China Science and Technology Journal Database,CSTJ）等电子数据库中公开发表的文献。为获取最新证据，本研究也纳入了预印本。检索策略是（“HIV”或“人体免疫缺陷病毒”或“艾滋病”或“获得性免疫缺陷综合征”）和（“COVID-19”或“新型冠状病毒肺炎”或“SARS-Co V-2”）。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)研究类型：前瞻性或回顾性队列研究和病例对照研究；(2)研究对象：根据WHO利用鼻咽拭子样品进行逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR）的标准确诊的COVID-19患者，并且文献中将COVID-19患者分为感染HIV组及未感染HIV组；(3)结局指标：感染HIV组及未感染HIV组的重症COVID-19病例数和死亡人数。符合下列任何一条的患者定义为重症COVID-19：呼吸频率>30次/分；静息状态下，吸气血氧饱和度<94%，动脉血氧分压（partial pressure of oxygen,Pa O2）/吸氧浓度（fraction of inspiration O2,Fi O2）比值<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133k Pa）；肺浸润>50%肺野[18]。

1.2.2 排除标准

(1)综述、系统综述、meta分析、病例报告和动物实验；(2)不符合或未报告结局指标的研究、无HIV感染分组的研究；(3)重复文献和非相关内容的研究。

1.3 文献筛查与质量评估

由两位研究者根据既定检索策略独立筛选文献，利用End Note X9(Bld12062,Thomson Research Soft,USA）管理并删除重复文献。采用Newcastle-Ottawa量表（NewcastleOttawa scale,NOS）评估文献质量，总得分≥5分的研究可纳入meta分析，总得分≥7分的研究为高质量研究[19]。从符合纳入标准的文献中提取相关数据。如意见不一致，由第三位研究者参与讨论决定。

1.4 统计学分析

用R 4.1.2软件处理和分析数据，计数资料用率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。二分类变量效应指标采用比值比（odds ratio,OR）和95%置信区间（confidence interval,CI）表示。Q检验和I2统计量评估文献异质性：P>0.1且I2<50%，说明各研究间异质性不显著，采用固定效应模型分析数据；P<0.1且I2>50%则说明各研究间异质性较显著，采用随机效应模型分析数据。漏斗图用于检测发表偏倚，Egger检验定量评价发表偏倚。采用逐一剔除法、对存在发表偏倚的分析进行剪补法等敏感性分析评估综合结果的稳健性。

2、结果

2.1 文献筛选

本研究共检索到5 204篇文献，根据纳入和排除标准剔除后，最终纳入49篇研究，均为英文文献。其中，共有6项病例对照研究和43项队列研究；文献来源于非洲14篇（28.57%），亚洲8篇（16.33%），欧洲9篇（18.37%），北美洲16篇（32.65%），南美洲2篇（4.08%），筛选流程见图1。

2.2 COVID-19患者中HIV感染的流行情况

本研究共纳入COVID-19患者3 020 801例，其中HIV阳性患者37 820例，HIV阴性患者2 982 981例。HIV与COVID-19共感染发生率约为2.80%(95%CI:1.600～4.700），见图2。各研究间存在高异质性。以各大洲进行亚组分析：非洲、北美洲、亚洲、欧洲和南美洲的HIV与COVID-19共感染发生率分别为9.60%、2.40%、1.90%、1.00%和0.50%，见图2。绘制HIV与COVID-19共感染发生率的漏斗图，各项研究均匀分布在漏斗图的两侧，见图3A；且Egger检验结果P=0.736 5，提示无显著发表偏倚。敏感性分析表明剔除任何纳入的研究均不影响显著性，见图4。

图1 HIV和COVID-19共感染meta分析文献筛选流程图

2.3 HIV与COVID-19共感染患者中重症结局的meta分析

根据纳入和排除标准，31篇研究报道了感染和未感染HIV的COVID-19患者的重症结局。Meta分析结果表明，与非HIV感染的COVID-19患者相比，HIV与COVID-19共感染患者发生重症的风险更高（OR=1.341,95%CI:1.096～1.642），见图5。HIV与COVID-19共感染患者与未感染HIV的COVID-19患者重症风险的漏斗图显示对称，见图3B，但Egger检验提示存在发表偏倚（P=0.006 7）。采用剪补法进行敏感性分析。结果显示，纳入6篇虚拟研究数据后，重新进行meta分析，显示OR=1.692,95%CI:1.280～2.237，见图6，差异仍有统计学意义（P<0.05）。

2.4 HIV与COVID-19共感染患者中死亡结局的meta分析

根据纳入和排除标准，共有37项研究符合该要求。Meta分析结果显示，与非HIV感染的COVID-19患者相比，HIV与COVID-19共感染患者的死亡风险未增加（OR=1.093,95%CI:0.941～1.271），见图7。研究无显著发表偏倚（P=0.443 9），见图3C。

图2 HIV与COVID-19共感染的亚组分析

图3 HIV与COVID-19合并感染患者的漏斗图

本研究中，5项研究评估了COVID-19患者CD4+T细胞计数对死亡结局的影响，结果表明，与CD4+T细胞计数≥200/μL的患者相比，CD4+T细胞计数<200/μL的COVID-19患者死亡风险增加（OR=1.810,95%CI:1.573～2.081），见图8。对这5项研究进行发表偏倚检验，漏斗图显示不对称，见图3D，但Egger检验提示无显著发表偏倚（P=0.967 6）。

图4 HIV与COVID-19共感染的敏感性分析

2.5 按样本量的累积meta分析

本研究以样本量大小排序进行多次合并分析，从而动态观察每个研究对合并结果的影响。在HIV与COVID-19共感染患者重症结局分析中，重症风险随着样本量加大逐渐增加，累积效应值逐渐稳定，95%CI逐渐缩窄。最终累积效应值OR为1.341(95%CI:1.096～1.642,P<0.01），见图9A。累积meta分析结果表明，HIV感染对COVID-19患者死亡风险的影响由负向转为正向，但最终累积效应值OR为1.093(95%CI:0.941～1.271,P=0.25），见图9B。

3、讨论

本研究结果表明，相比非HIV感染COVID-19患者，HIV与COVID-19共感染者发生重症的风险更高，而死亡风险未增加。这与先前的循证医学研究结论不完全一致。DANWANG等[20]研究表明HIV感染不会增加COVID-19患者的重症风险或死亡风险；但是，OYELADE等[21]研究表明，HIV感染可能会增加非洲COVID-19患者的重症风险，并增加全球死亡率。HIV感染者存在免疫缺陷，多伴有基础疾病（糖尿病、高血压、心血管疾病、慢阻肺、恶性肿瘤等），感染COVID-19后发生重症的可能性大[22]。但是，随着COVID-19诊疗指南不断更新及疫苗接种普及，其死亡率得到有效控制[23,24]。此外，大多数HIV感染者会服用抗逆转录病毒药物，这可能对SARS-Co V-2有抑制作用，从而降低相关死亡率[25]。因此，应该高度重视HIV感染合并COVID-19患者，预防病情加重。

图5 HIV与COVID-19共感染患者中重症结局的森林图

图6 HIV与COVID-19共感染患者中重症结局的剪补法

图7 HIV与COVID-19共感染患者中死亡结局的森林图

图8 按CD4+T细胞计数分组的COVID-19患者的死亡结局的森林图

本研究发现HIV与COVID-19共感染发生率为2.80%，与先前研究结果一致[20]。其中，非洲HIV与COVID-19共感染发生率相对较高，约为9.60%，而亚洲、欧洲和南美洲的共感染发生率均低于2.00%。这可能是因为非洲是HIV感染高发地之一，当地医疗卫生保健系统相对落后，无法应对COVID-19大流行造成的医疗需求增加等难题，导致HIV感染者护理质量下降[26]。此外，Omicron毒株在南非传播速度比其他冠状病毒变异株都快，进而导致更多人感染COVID-19[27,28]。

图9 HIV与COVID-19共感染患者重症和死亡结局的累积meta分析

CD4+T细胞计数不仅是HIV进展指标，还是机体免疫水平客观指标，在抗SARS-Co V-2中也发挥重要作用[29]。因此，本研究进一步根据CD4+T细胞计数确定HIV感染对COVID-19转归的影响。研究结果显示，当CD4+T细胞计数<200/μL时，COVID-19患者死亡风险更高。由于纳入的研究很少提供依据CD4+T细胞计数分组的重症数据，因此，本研究未进行共感染的重症风险分析。报道显示，感染SARS-Co V-2可引起细胞因子风暴和淋巴细胞减少，特别是CD4+T细胞减少[30]，导致机体免疫功能失衡[31]。这提示CD4+T细胞计数<200/μL可作为COVID-19患者死亡的早期预警标志物。

本研究还采用累积meta分析依据样本量大小进行多次合并，动态观察不同研究对结论的影响[32]，发现随着样本量的增加，效应值大致趋于稳定，提示结果可能不会随样本的改变而改变，不需要更大样本量的队列研究支持本研究的结论。该结论可尽早应用于疾病预防和控制，以降低HIV与COVID-19共感染发生重症的风险。

综上，与先前的循证医学研究相比，本研究有多个优势。首先，纳入了现有更多的研究证据，扩大了样本量，结论建立在较稳定的可信数据上。其次，采用客观指标CD4+T细胞计数进行分组分析；此外，利用累积meta分析探讨样本量动态变化对HIV与COVID-19共感染者不良结局的影响。

但是，本研究也存在一定的局限性，与DANWANG等[20]、OYELADE等[21]的研究一样，本研究也存在一定的发表偏倚，因为关注度更高的地区研究越容易发表。此外，研究来源于多个国家，不同国家疫情阶段不同，防控措施不同，合并结果的异质性较大。

综上所述，HIV与COVID-19共感染患者发生重症的风险更高，但死亡风险未增加。CD4+T细胞计数<200/μL可作为判断COVID-19患者死亡的早期预警标志物。将疫情防控重点适当转移到HIV感染高发地区，可降低风险。

参考文献:

[1]王馨语,廖静,陈俊.新型冠状病毒肺炎免疫学特征及免疫治疗策略的研究进展[J].热带医学杂志. 2020,20(5):571-575,602.

[24]张越,周小斌,陈抒怡,等.新型冠状病毒疫苗研发进展及接种意愿分析[J].华南预防医学,2022,48(4):455-459.

[30]张宏,曹大伟,张新日.运城市新型冠状病毒肺炎330例临床特征及治疗分析[J].中国临床研究,2023,36(7):1060-1064.

基金资助:国家自然科学基金(31970167);广西自然科学基金(2021JJB140599);

文章来源:莫初叶,康旖雯,张君涵等.HIV与COVID-19共感染患者死亡和重症风险的meta分析[J].热带医学杂志,2024,24(02):207-213.