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弥漫性胶质瘤患者生存预后评估——基于MRI影像组学特征

2025-03-19 2 上传者：管理员

摘要：基于T1加权后对比增强MRI的影像组学特征，开发并验证一个用于预测弥漫性胶质瘤患者术后生存预后的模型。从387例弥漫性胶质瘤患者的术前MRI数据中提取出坏死肿瘤核心区域、瘤周水肿区域以及增强肿瘤区域的影像组学特征，并使用LASSO-Cox回归模型进行特征选择与模型构建。数据被随机分为训练组和验证组，模型在训练组患者(80%;309例)中开发，并在验证组患者(20%;78例)中验证预测性能。模型在训练组和验证组中的C-index分别为0.72和0.69;在训练组中1年期、2年期、3年期的AUC值分别为0.79、0.81、0.86,而在验证组中，对应的AUC值为0.72、0.76、0.81。研究表明，基于T1加权后对比增强MRI的影像组学特征，可有效预测弥漫性胶质瘤患者的术后预后，并为临床决策提供依据。

关键词：
弥漫性胶质瘤
影像组学
生存分析
磁共振成像
神经上皮肿瘤
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胶质瘤是由胶质细胞增生形成的神经上皮肿瘤,具有形态学､遗传学和基因表达方面的高度异质性,这一特性使其在治疗中表现出极强的抗性[1]｡根据组织病理学的不同,胶质瘤可以细分为星形细胞瘤､少突胶质细胞瘤､少突星形细胞瘤｡世界卫生组织的分级系统将胶质瘤从低度恶性(Ⅰ级､Ⅱ级)到高度恶性(Ⅲ级､Ⅳ级)进行划分｡尽管手术､放疗､化疗等治疗手段在过去数十年中取得了一定的进展,但在非侵入性预测患者生存期方面的研究仍较为滞后｡此外,高级别胶质瘤患者的预后依然严峻,即便是早期治疗可能取得一时效果,疾病复发依然是普遍现象｡个体间生存期和治疗反应差异显著,肿瘤的分子及影像组学特征也表现出明显的多样性｡因此,迫切需要开发基于影像组学的生物标记物,以辅助制定更为个性化的治疗方案,改善患者的长期预后｡

近年来,影像组学作为一种新兴的分析工具,因其非侵入性､高通量数据处理能力以及从常规医学影像中提取大量潜在信息的能力,已广泛应用于各种肿瘤研究,其中包括胶质瘤的诊断和预后评估｡影像组学通过利用MRI数据提取高维定量成像特征,如强度分布､空间关系､纹理和形状等,更好地理解肿瘤特征并优化治疗策略[2]｡通过使用高通量成像特征,影像组学模型能够揭示那些肉眼难以察觉的隐藏信息｡Deng等[3]应用多参数磁共振成像技术预测胶质瘤患者的总体生存期｡Malik等[4]通过T1W对比增强､T2W-FLAIR和弥散加权成像序列提取了3822个特征,用于对高低级别胶质瘤患者进行分类｡Joo等[5]利用增强性脑肿瘤的MRI影像数据,构建基于机器学习的影像组学多分类模型,实现对胶质母细胞瘤､中枢神经系统淋巴瘤和转移瘤的鉴别诊断｡方谦昊等[6]利用深度学习方法基于冠状位脑膜瘤MR影像数据对脑膜瘤患者进行分级预测｡

为了构建并验证一个基于影像组学的模型,用于预测弥漫性胶质瘤患者的术后生存预后,研究收集了387例术前弥漫性胶质瘤患者的数据,采用LASSO-Cox回归模型对T1加权后对比增强MRI(contrast-enhancedT1-weightedmagneticresonanceimaging,T1cMRI)提取的影像组学特征进行分析｡在由309例患者组成的训练组中开发模型,并在78例患者组成的验证组中对模型进行检测｡通过对肿瘤坏死核心､瘤周水肿和增强肿瘤区域的影像组学特征进行深入分析,构建了一个能够有效区分高风险和低风险患者的生存预后模型｡该模型的建立为弥漫性胶质瘤患者的个性化预后预测提供了新思路,有助于优化治疗策略并改善患者的生存率｡

1、资料与方法

1.1数据来源及纳入标准

研究的数据来源于癌症影像档案数据库的加利福尼亚大学旧金山分校术前弥漫性胶质瘤磁共振成像数据集[7],该数据集包含501例弥漫性胶质瘤患者的多参数MRI数据以及对应的临床数据｡该数据集初始审查了544例患者,其中11例患者因存在严重图像伪影(如患者运动或硬件相关问题)被排除,33例患者因缺失一个或多个影像序列而被排除｡由于部分患者进行了多次影像测量并被视为不同个体,因此最终使用的患者数据为501例｡研究纳入标准为:(1)患者的术前MRI检查中包含T1cMRI图像;(2)患者的MRI图像上存在坏死肿瘤核心区域､瘤周水肿区域和增强肿瘤区域;(3)具备完整的预后信息｡排除标准包括:(1)患者术前MRI检查未包含T1cMRI图像(n=0);(2)患者的MRI图像上缺少坏死肿瘤核心区域､瘤周水肿区域或增强肿瘤区域中的任意一项(n=113);(3)预后信息缺失(n=1)｡最终纳入研究的患者共计387例｡尽管部分患者进行了多次影像测量,并被视为不同个体,但在选择数据时仅选取其最后一次测量的数据进行分析｡

1.2图像处理与分析

术前MRI影像均使用3.0T扫描仪(GEDiscovery750,GEHealthcare)和8通道头线圈(Invivo)采集,影像协议涵盖3DT2加权､T2/FLAIR､SWI､DWI､造影前后T1加权､3D动脉自旋标记灌注成像及2D55方向高角分辨率弥散成像｡使用的两种钆基造影剂分别为gadobutrol(0.1mL·kg-1)和gadoterate(0.2mL·kg-1)｡高角分辨率弥散成像数据经过涡流校正,使用FSL6.0.2软件中的Eddy和DTIFIT模块生成各向同性的弥散加权图像以及多种定量弥散参数图,包括平均弥散率､轴向弥散率､径向弥散率和分数各向异性,随后将图像配准至T2/FLAIR空间｡所有图像均由数据库的研究人员经过自动非线性配准及基于深度学习的头盖骨剥离处理｡肿瘤分割由数据库的研究人员应用BraTS挑战中的自动分割模型完成,自动分割后由经验丰富的影像科医师进行手动修正,分割区域涵盖坏死肿瘤核心､瘤周水肿和增强肿瘤｡

1.3影像组学特征提取

使用Python(版本3.8.18)上的开源包Pyradiomics(版本3.1.0)从T1cMRI图像的坏死肿瘤核心区域､瘤周水肿区域和增强肿瘤区域中分别提取了1608个特征,共计4824个特征,其中包括一阶统计特征､形状特征､灰度共生矩阵､灰度级运行长度矩阵､灰度级大小区域矩阵､灰度依赖矩阵和邻近灰度差异矩阵｡特征是在原始图像以及经过小波变换和高斯拉普拉斯滤波后的图像中计算得到的｡小波图像通过高通滤波器(H)或低通滤波器(L)在x､y､z3个方向分别进行滤波,总共生成了8种不同的组合｡

1.4影像组学特征选择及模型的构建

数据被随机分为训练组(80%;309例患者)和验证组(20%;78例患者)｡对提取的特征进行了Z-score标准化,为防止数据泄露,验证组的标准化使用了训练组的均值和标准差｡接着进行单变量Cox回归分析,以识别出显著特征｡在每个区域构建了LASSO-Cox模型筛选显著的影像组学特征,并使用10折交叉验证法进行模型验证｡随后,利用逐步回归进一步筛选特征以减少共线性｡将这3个多变量Cox模型中筛选出的变量整合,构建基于多区域影像组学模型,并通过逐步回归法确定最终的影像组学模型｡每位患者的风险评分由影像组学模型计算得出｡使用训练组患者的风险评分中位数,将患者分为高风险组和低风险组,并采用相同标准对验证组患者进行分组｡通过Kaplan-Meier生存曲线评估影像组学风险组与总生存期的关系,并使用Log-rank检验比较低风险组和高风险组之间的生存差异｡此外,计算模型在1年期､2年期､3年期的AUC值,并绘制校准曲线用以评估模型在不同时间点的预测性能,具体流程见图1｡

1.5统计分析

所有的统计学分析都采用R4.2.2软件进行｡计数资料以例数或百分比表示,组间比较采用卡方检验;非正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验,P值<0.05为差异有统计学意义｡绘制受试者工作特征曲线(receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC)用以评估模型的区分能力｡

2、结果

2.1患者临床特征

共入组387例患者,其中训练组309例,验证组78例｡在387例患者中,男性235例(61%),女性152例(39%);中位年龄(years)为61y;中位生存期(days)为366d(范围:6~2144d);O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)非甲基化患者101例(28%),MGMT甲基化患者264例(72%);38例患者仅接受了活检(9.8%),219例患者接受了次全切除手术(56.5%),130例患者接受了全切除手术(33.7%)｡表1显示了训练组与验证组患者的基线特征,在性别(P值=0.72),年龄(P值=0.55),总生存期(P值=0.82),MGMT状态(P值=0.28),是否死亡(P值=0.13)及手术切除范围(P值=0.49)方面均无显著差异｡

图1研究的分析流程

表1患者的基线特征

2.2影像组学特征选择和模型建立

通过单变量Cox回归分析3个区域提取的影像组学特征,筛选出P值小于0.05的变量,作为与患者生存显著相关的变量｡经过筛选,坏死肿瘤核心区域保留364个变量,瘤周水肿区域保留97个变量,肿瘤增强区域保留332个变量｡分别对各区域筛选出的变量进行LASSO-Cox回归,选择系数不为0的变量,并通过逐步回归进一步筛选,以减少变量之间的共线性｡随后,提取每个Cox回归中P值小于0.05的变量,构建基于多区域的Cox回归模型,并再次通过逐步回归确定最终模型｡最终确定了16个与弥漫性胶质瘤患者预后显著相关的特征,其中3个来自坏死肿瘤核心,5个来自瘤周水肿区域,8个来自肿瘤增强区域,并将变量的线性组合用于构建风险评分｡最终模型如图2,其中CI为置信区间(confidenceinterval,CI)｡

图2Cox回归模型分析结果

2.3模型评价

为了评估影像组学模型对患者高低风险分层的有效性,研究在训练组和验证组中分别进行验证分析｡在训练组中,模型将155例患者(50.2%)分为低风险组,154例患者(48.8%)分为高风险组,两组的总生存期差异显著(P值<0.0001;图3(a))｡验证组的分析结果显示,39例低风险患者的总生存期显著优于39例高风险患者(P值=0.002;图3(b))｡在包含309例患者的训练组中,低风险组的死亡时间点显著晚于高风险组(低风险组中位死亡时间为868d(范围:18~2144d),高风险组中位死亡时间为363d(范围:15~1308d))｡在包含78例患者的验证组中,低风险组的死亡时间点同样显著晚于高风险组(低风险组中位死亡时间为678d(范围:108~1489d),高风险组中位死亡时间为357d(范围:39~837d))｡

图3Kaplan-Meier生存曲线

此外,在训练组和验证组中评估模型在1年期､2年期､3年期的AUC值｡如图4所示,模型在训练组中1年期､2年期､3年期的AUC值及95%CI(图4(a))分别为0.79(95%CI:0.74,0.85)､0.81(95%CI:0.75,0.87)和0.86(95%CI:0.80,0.92),验证组结果(图4(b))分别为0.72(95%CI:0.58,0.86)､0.76(95%CI:0.64,0.89)和0.81(95%CI:0.69,0.92),结果显示模型在预测患者1年期､2年期､3年期的生存率方面表现出良好的区分能力｡同时,校准曲线(图4(c)与图4(d))显示模型的预测概率与实际发生概率具有较高的一致性,表明模型在不同时间节点上具有良好的预测性能｡

图4ROC曲线及校准曲线

3、讨论

在这项研究中,基于T1cMRI图像中的坏死肿瘤核心区域､瘤周水肿区域和增强肿瘤区域,选择了多个与患者预后显著相关的影像组学变量,并将这些变量整合为一个多区域影像组学模型｡通过ROC曲线评估模型对患者1年期､2年期､3年期生存预测的效果,结果表明模型在这些时间点上的AUC值均表现出色｡这一发现进一步强调了多区域联合应用在精准医学中的潜力,为患者个体化治疗方案的制定提供了更为可靠的依据,并有助于对刚刚完成手术的弥漫性胶质瘤患者进行个性化的预后预测｡

影像组学是一种无创性的方法,通过对医学影像数据提取大量的定量特征并用以分析肿瘤潜在异质性,从而在一定程度上减少因活检取样导致的信息偏差｡在研究中,影像部分的变量只是从T1cMRI图像中提取的,未使用其他序列图像｡提取更多序列图像中的特征可能有助于提升模型的预测能力,但这往往会导致模型的通用性下降｡研究结果显示,仅从常规MRI图像(T1cMRI)提取的影像组学特征具有预后价值｡这一结论已在验证队列中得到了证实｡因此,研究的发现同样适用于无法进行高级成像的临床环境,尤其是在资源有限或技术条件受限的情况下,结果依然具有实际的应用价值｡此外,已有研究发现,单独使用T1cMRI图像对胶质母细胞瘤患者进行生存分层的效果最佳,其准确性与结合其他常规MRI图像(如T1WI､T2WI和FLAIR)的组合相当[8]｡文章的研究结果与之前的研究相符,进一步支持了T1cMRI图像在传递预后信息方面的重要性｡

越来越多的研究表明,肿瘤各区域在预测胶质瘤患者生存预后中具有不可忽视的作用｡Zhang等[9]研究表明,瘤周水肿范围是胶质瘤患者生存预后的独立重要预测因素｡Saltybaeva等[10]研究发现,肿瘤增强区域的体积在多中心研究中表现出高度稳定性,并在预测胶质母细胞瘤患者生存预后方面具有重要意义｡当前,基于肿瘤全域特征的弥漫性胶质瘤预后预测研究仍然较为有限｡本文的研究不仅整合了肿瘤全域特征,还进一步证实了纹理特征在胶质瘤患者预后中的关键作用｡研究结果发现,肿瘤增强区域的一阶特征､3D形状特征及纹理特征,坏死肿瘤核心区域的一阶特征和纹理特征,以及瘤周水肿区域的一阶特征和纹理特征,均与弥漫性胶质瘤患者的预后显著相关｡

尽管研究取得了有意义的结果,但仍存在一些局限性｡首先,数据来源于单个中心且样本量有限,可能存在选择偏倚｡其次,影像组学特征的提取依赖于图像质量,不同设备和参数可能导致不同的结果｡此外,未能全面考虑所有潜在的混杂因素,如患者的生活方式和其他生物标志物｡未来研究应着眼于更大规模和多中心的数据验证,以提高模型普适性与稳定性｡同时,结合其他影像模态与病理图像数据,可能进一步提高预后预测的准确性｡总之,基于MRI的影像组学模型在预测弥漫性胶质瘤患者术后生存中表现出可行性,能够为风险分层和治疗决策提供支持｡

参考文献:

[6]方谦昊,朱红,何瀚志,等.基于卷积神经网络的脑膜瘤亚型影像自动分级[J].南京师大学报(自然科学版),2018,41(3):22-27.

基金资助:国家自然科学基金项目(12401380);福建省卫生健康重大科研专项(2021ZD01001); 福建省直单位教育和科研专项资金(闽财指[2022]639号);福建省卫生健康中青年领军人才培养项目; 福建省教育科学规划2024年教育考试招生重点专项课题(FJJKS24-02,福建省教育考试院资助);福建理工大学科研启动基金(GY-S24002);

文章来源:叶大涵,谢剑锋,陈晓平.弥漫性胶质瘤患者生存预后评估——基于MRI影像组学特征[J].福建师范大学学报(自然科学版),2025,41(02):9-15.