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乳腺MRI成簇环状非肿块强化病变的恶性风险预测模型构建与评估

2024-03-08 59 上传者：管理员

摘要：目的构建乳腺成簇环状非肿块强化病变的恶性风险预测模型，并评估该模型的预测效果。方法回顾性分析行MRI检查并经手术或活检病理证实的良、恶性乳腺成簇环状非肿块强化病灶共107个，采用多因素Logistic回归分析筛选恶性病变的危险因素，采用R软件构建预测恶性病变的列线图模型，分别使用受试者工作特征曲线、校准曲线、决策曲线分析评估模型的区分度、校准度、临床实用性。结果单因素分析显示，最大径、ADC值、早期强化率及总体分布特征、时间信号强度曲线(TIC)类型差异具有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，ADC值、最大径、TIC类型是成簇环状非肿块强化恶性病变的独立危险因素(P<0.05)。列线图模型预测评估的区分度曲线下面积为0.911,对应的敏感度、特异度分别为89.10%、85.20%;校准曲线预测值与实际值基本一致，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=13.27,P>0.05;与各独立危险因素比较，模型的决策曲线离两种极端情况最远，在阈值0～80%区间内体现出更高的净获益。结论 ADC值、最大径、TIC类型是乳腺成簇环状非肿块强化恶性病变的独立危险因素，由此构建的恶性风险预测列线图模型具有较好的区分度、校准度及临床实用性，可为临床制定个体化的诊治方案提供重要参考。

关键词：
NME
乳腺
列线图
成簇环状强化
磁共振成像
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美国放射学会2013年新版MRI乳腺影像报告数据系统[1](BI-RADS MRI)新增了成簇环状强化这一术语，它是非肿块强化( non-mass enhancement, NME) 病变内部强化特征中的一种。文献报道[2,3]成簇环状NME既可见于恶性病变，也可见于良性病变。如能建立一个直观可视化地评估病变恶性程度的诊断模型，可为临床提供一种新的无创性预测方法。列线图能对多因素分析筛选出的独立危险因素进行整合赋分，可量化预测事件风险[4]。目前尚未见有关个体化预测成簇环状NME恶性病变发生风险的研究。因此，本研究将基于乳腺MRI影像学特征，建立成簇环状NME病变恶性风险的列线图预测模型，为临床处理决策提供参考。

1、资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2015年1月至2021年8月在本院行乳腺 MRI 检查表现为成簇环状NME病变的患者的影像及临床病理资料。入组标准：(1)所有患者在进行MRI检查前均未行手术、放疗或化疗等治疗；(2)MRI检查与穿刺活检或者手术间隔时间在1个月以内；(3)均有完整的病理结果。共计入组患者104例，均为女性，年龄 29～71 岁，平均年龄( 47.13 ±0.99) 岁。病灶总共107个，其中良性46个，恶性61个。良性病灶包括炎性病变18个，乳腺腺病16个，硬化性腺病7个，导管内乳头状瘤3个，纤维腺瘤1个，不典型增生1个；恶性病灶包括导管原位癌伴微浸润22个，浸润性导管癌18个，浸润性导管癌伴导管原位癌12个，单纯导管原位癌5个，浸润性小叶癌2个，导管原位癌伴乳头状病变1个，实性乳头状癌1个。

1.2 检查方法

采用西门子Verio 3.0 T超导MRI扫描仪，行MRI常规平扫、DWI和动态增强检查。常规扫描序列：横轴位FSE T1WI TR 6.04 ms, TE 2.45 ms, 层厚4 mm, 层间隔0.8 mm, 矩阵448×256,激励次数2次，视野(FOV) 340 mm× 340 mm; FSE T2WI + 脂肪抑制 TR 4300 ms, TE 61 ms, 层厚4 mm, 层间隔0.8 mm, 矩阵320×320,激励次数2次，FOV 340 mm×340 mm; 双侧矢状面FSE T2WI TR 3800 ms, TE 70 ms, 层厚4 mm, 层间隔0.8 mm, 矩阵256×256,激励次数2次，FOV 190 mm×190 mm。DWI序列 TR 7800 ms, TE 85 ms, 扩散敏感因子( b) 值分别为50、400、800、1000 s/mm2 。动态增强采用 VIBE 序列行横断位T1WI,TR 4.67 ms, TE 1.68 ms, 层厚1.2 mm, 无间隔，先行扫描第1期为蒙片，而后以高压注射器静脉注射对比剂钆喷酸葡胺( Gd-DTPA)进行增强扫描，注射流率2.5 ml/s, 剂量0.2 mmol/kg体重。连续扫5个时相，扫描时间共5 min 11 s。

1.3 图像分析及后处理

由2名具有6年以上诊断经验的放射科医师在盲法条件下对乳腺MRI图像进行分析，当出现结论不一致时，由另一名主任医师做出最终结论。MRI分析内容包括背景实质强化(background parenchymal enhancement, BPE)程度、FS-T2WI信号表现、病灶最大径、分布特征、ADC值、早期强化率(early enhancement rate, EER)和时间信号强度曲线( time intensity curve, TIC) 类型。BPE分为极少或轻度、中度和重度。病变的FS-T2WI信号分为稍低或等、稍高和高信号。最大径为病灶在轴位所累及的最大径线。分布特征包括局灶性分布、段样分布、区域性分布、多区域分布和弥漫性分布。TIC 曲线分为Ⅰ型( 渐增型)、Ⅱ型(平台型)、Ⅲ型 (廓清型) 。

在动态增强图像上病灶强化最明显处勾画感兴趣区(region of interest ,ROI),尽可能避开出血、囊变、坏死及正常乳腺组织等区域，ROI面积≥3 mm2。EER、TIC及ADC 的ROI均为病灶同层面相同区域，每个ROI测量3次，取其平均值。EER=(SIpost-SIpre)/SIpre×100%,其中SIpost为增强后第1期病灶的信号强度，SIpre为增强前(蒙片)病灶的信号强度。

1.4 统计学分析

使用SPSS 21.0软件进行数据处理。采用S-W检验进行定量数据的正态性检验，正态分布的数据用来表示，并用t检验进行比较；偏态分布数据用M(P25,P75)表示，用Wilcoxon Mann-Whitney两样本秩和检验进行比较。定性数据组间比较采用卡方检验或者Fisher精确检验，如差异有统计学意义，则采用Bonferroni方法对组内进行多重比较。将具有统计学差异的参数纳入多因素Logistic回归分析，筛选恶性病变的独立危险因素。P<0.05认为差异有统计学意义。

将确定的独立危险因素引入R软件(4.1.2)中rms程序包，构建列线图预测模型。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)评估模型的区分度，并计算曲线下面积(area under curve, AUC);通过Bootstrap法对模型重复抽样1000次进行内部验证；绘制校准曲线并采用Hosmer-Lemeshow检验评估模型的一致性；绘制决策曲线分析评估模型的临床实用性。

2、结果

2.1 成簇环状NME病变的单因素、多因素分析

单因素分析结果显示，最大径、ADC值、EER及总体分布特征、TIC曲线类型差异具有统计学意义(P<0.05),局灶性、段样和多区域性分布具有统计学差异(P<0.05),Ⅰ型、Ⅲ型曲线具有统计学差异(P<0.05)(表1)。多因素Logistic回归分析结果显示，ADC值、最大径、TIC类型是成簇环状NME恶性病变的独立危险因素(P<0.05) (表2)。

表1 乳腺成簇环状NME病变的年龄及MRI特征单因素分析结果[n(%)]

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.2 列线图预测模型的构建与评估

将多因素分析筛选出来的独立危险因素(ADC值、最大径、TIC类型),引入R软件建立预测成簇环状NME恶性病变风险的列线图模型(图1)。结果显示，ADC值越低、最大径越大及Ⅲ型曲线得分越高，恶性的风险就越大。将某一成簇环状NME病灶的ADC值、最大径、TIC所对应的得分相加获得总分，从总分向下投射得到相对应的概率，即为该病灶的恶性风险预测概率(图2、3)。

ROC曲线分析结果显示(图4),该模型的AUC为0.911,对应的敏感度、特异度分别为 89.10% 、85.20% ,同时对模型以Bootstrap法进行1000次内部重复抽样验证后，AUC 0.911(95% CI:0.851～0.970)。校准曲线结果显示(图5),预测值与实际值均落在45°斜线附近，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=13.27,P=0.15。决策曲线分析显示(图6),与各独立危险因素比较，预测模型的决策曲线离两种极端情况最远，在阈值0～80%区间内体现出更高的净获益。

3、讨论

成簇环状强化指的是乳腺导管周围基质和管壁的强化，形成聚集在导管周围的多个薄壁小环形强化[1]。既往文献报道[5,6,7]成簇环状是诊断乳腺癌的重要征象，在NME恶性预测因子中位居第二。随着高空间分辨率MRI的广泛应用，更容易观察到成簇环状内部增强模式，并与病理结果进行对照，发现成簇环状良性病变并不少见，其较高的阳性预测值存在争议[2,8]。由于对该征象的认识尚有不足，成簇环状NME病变仍然是MRI诊断的难点。目前，有少量文献对成簇环状强化病变的MRI征象进行了研究，分析良、恶性病变征象的差异性，以期提高对此类病变的鉴别诊断水平[3,9,10]。然而上述研究并未进一步对危险因素进行量化，也未能建立一个简便、可视化的无创性恶性风险预测模型。本研究基于成簇环状病变的ADC值、最大径、TIC类型这3项危险因素建立的恶性风险预测列线图模型，能对病变恶性程度进行个体化度量并准确评估，从而为临床制定相应的处理措施提供客观的参考依据。

图1 乳腺成簇环状NME病变的恶性风险预测列线图模型

图2 A～C女，4 3 岁，病理诊断左乳乳腺病伴部分导管扩张。

图3 A～C女，47岁，病理诊断右乳浸润性导管癌伴导管原位癌。

图4 列线图模型的ROC曲线

图5 列线图模型的校准曲线

图6 列线图模型、ADC值、最大径、TIC类型决策曲线分析比较

ADC值是目前唯一可以量化病灶水分子扩散受限程度的指标。有研究报道[11,12]乳腺良、恶性NME病变的ADC值差异无统计学意义，诊断效能较低，这可能与NME病变较分散，内部夹杂有正常纤维腺体及脂肪组织，ADC值的测量易受到干扰有关。为降低这种影响，本研究进行ADC值测量时，结合动态增强图像选取病灶实性成分强化最明显处勾画ROI。本研究中，成簇环状NME良、恶性病变ADC值具有统计学差异，这与李娜等[10]研究结果一致。且ADC值对恶性病变的诊断权重最重，ADC值越低，其恶性风险的概率就越高，这是因为恶性肿瘤细胞过度增殖、细胞数量增加、细胞核大且细胞外间隙小等因素使病灶内水分子扩散受限能力显著下降。本研究结果显示病灶的最大径与恶性风险存在显著相关，这与臧慧等[13]报道一致，提示肿瘤越大，生长越活跃，血供也更加丰富，因此具有更强的侵袭力。本研究TICⅠ型曲线多为良性病变，Ⅲ型以恶性病变为主，Ⅱ型曲线良恶性均可见。由于成簇环状NME病变含有正常腺体组织，肿瘤可从中获得营养供血，新生的肿瘤血管较少，因此强化及廓清较慢，导致了TIC各种类型均可见，并以Ⅱ型曲线重叠较多。Ⅲ型强化模式是恶性预测的有力指标，多项研究也表明Ⅲ型曲线是恶性病变的独立危险因素[14,15],提示病灶的生物学行为具有侵袭性。这是因为恶性肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子，促进肿瘤新生血管生成，而新生血管壁不成熟，通透性增高，因此对比剂进入后能够迅速流出。

列线图通过一些互不相交的线段，将多因素回归模型的结果可视化，来预测个体发病风险或某一临床事件发生的概率，从而能将患者复杂多样的个体化数据进行整合和量化，直观地预测疾病发生的风险。列线图模型预测效果可从区分度、校准度、临床实用性三个维度去评价。本研究通过单因素和多因素回归分析，筛选出ADC值、最大径、TIC类型3个参数为乳腺恶性成簇环状NME病变的独立危险因素，并据此构建恶性风险预测的列线图模型，模型评分越高，病变为恶性的风险就越大。本列线图模型区分度的评估通过绘制ROC,计算出AUC值为0.911,敏感度及特异度均较高，并进行内部验证，结果显示该模型具备较好的区分度，即具有较好的鉴别及预测恶性病变风险的能力。校准度的评估通过绘制预测值与实际值的校准曲线，结果显示预测值与实际值结果相接近，均落在45°斜线附近，且拟合优度检验P>0.05,说明模型一致性较好，对病灶恶性程度的预测与病理结果符合程度高。临床实用性的评估通过决策曲线分析显示，该模型与各独立危险因素比较体现出更高的净获益，很好地说明模型对预测病灶恶性风险的重要贡献价值，因此模型具有临床实用性，可通过影响临床决策来为患者带来益处。

综上所述，本研究基于ADC值、最大径、TIC类型三项危险因素构建的成簇环状NME病变恶性风险预测列线图模型，区分度及校准度均较好，具有临床实用性，可为临床制定个体化的诊治方案提供重要参考。本研究的局限性：属于单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚的影响；本研究构建的列线图模型仅进行了内部验证，还需要进一步扩大病例数来进行外部验证。

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