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托吡酯与拉莫三嗪对癫痫患者HMGB1、TLR4及IL-1β水平影响

2024-10-11 7 上传者：管理员

摘要：目的观察托吡酯联合拉莫三嗪对癫痫患者高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、Toll样受体4（TLR4）、白介素-1β（IL-1β）水平的影响。方法选取2022年1月—2023年8月南京医科大学康达学院附属涟水县人民医院收治的癫痫患者66例，以随机数字表法分为联用组33例和单药组33例。联用组采取托吡酯联合拉莫三嗪治疗，单药组采取拉莫三嗪治疗，2组均连续治疗3个月。比较2组疗效，治疗前后血清学指标（HMGB1、TLR4及IL-1β）、癫痫发作状态及不良反应。结果联用组总有效率为93.94%,高于单药组的75.76%（χ2=4.243,P=0.039）。治疗3个月后，2组HMGB1、TLR4及IL-1β水平低于治疗前，且联用组低于单药组（P<0.01）;2组癫痫发作持续时间短于治疗前，发作次数少于治疗前，且联用组变化程度大于单药组（P<0.01）。联用组与单药组不良反应总发生率比较差异不显著（9.09%vs. 12.12%,P=1.000）。结论较单独拉莫三嗪治疗，托吡酯联合拉莫三嗪治疗癫痫更能提高疗效，可显著改善患者HMGB1、TLR4及IL-1β水平，稳定癫痫状态，减少发作次数与时间，且不良反应无明显增加。

关键词：
Toll样受体4
托吡酯
拉莫三嗪
癫痫
白介素-1β
高迁移率族蛋白B1
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癫痫是一种常见神经系统疾病，主要由脑部神经元异常放电所致，具有反复性与短暂发作性，如未采取及时有效治疗则可致患者神经元损伤，引起智力障碍，危及身心健康[1-2]。研究认为，癫痫发作时，脑神经元与活化血管可产生炎性递质，诱导谷氨酸等转录活性改变，致使神经元兴奋性增加，期间内源性白介素-1β(IL-1β)与高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放均明显增加，其作为Toll样受体4(TLR4)的适配体，能与TLR4结合使下游胞内信号分子活化，诱导炎症基因转录，加重病情[3]。拉莫三嗪为新型抗癫痫药物，可有效改善惊厥症状，还可抑制谷氨酸等物质引起的动作电位爆发，对缓解谷氨酸转录活性改变引起的癫痫有较高疗效[4]。托吡酯能提高体内药物浓度，通过调控TLR4、HMGB1等减轻神经元变性或坏死，有助于降低异常神经元放电对脑组织的损伤。目前临床对托吡酯联合拉莫三嗪治疗研究较少[5]。鉴于此，本研究观察托吡酯联合拉莫三嗪对癫痫患者HMGB1、TLR4、IL-1β水平的影响，报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2022年1月—2023年8月南京医科大学康达学院附属涟水县人民医院收治的癫痫患者66例，以随机数字表法法分为联用组33例和单药组33例。联用组男16例，女17例；年龄22～67(43.26±2.67)岁；病程5～20(11.25±1.24)年；全面性发作11例，局灶性发作12例，发作类型不明10例。单药组男19例，女14例；年龄21～69(43.32±2.71)岁；病程5～22(11.27±1.26)年；全面性发作13例，局灶性发作11例，发作类型不明9例。2组临床资料比较差异不显著(P>0.05),有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2病例选择标准

纳入标准：(1)符合《临床诊疗指南：癫癎病分册》[6]中癫痫诊断标准，经临床检查确诊；(2)意识清晰，能配合治疗；(3)知情研究内容，自愿加入；(4)年龄≥18岁。排除标准：(1)存在认知与精神障碍或先天性智力障碍者；(2)近期采取过相关治疗者；(3)对研究用药过敏或严重肝肾功能异常者；(4)严重心脑血管疾病、器质性病变者。

1.3治疗方法

单药组采取拉莫三嗪片(DELPHARM POZNAN SPOLKA AKCYJNA生产)初始剂量每天25 mg口服，连续服用2周后增加至50 mg,每2周增加1次剂量，最大剂量不超过100 mg,连续治疗3个月。联用组在单药组基础上予以托吡酯片(西安杨森制药有限公司生产)初始剂量25 mg每晚口服，每隔1周增加25 mg,最大剂量不超过100 mg,连续治疗3个月。

1.4观察指标与方法

1.4.1血清学指标：

治疗前、治疗3个月后，取清晨空腹外周静脉血4 ml,离心分离血清，以酶联免疫吸附试验检测HMGB1、TLR4及IL-1β水平。

1.4.2癫痫发作状态：

记录治疗前、治疗3个月后患者癫痫发作持续时间、发作次数。

1.4.3不良反应：

包括头痛、恶心、皮疹等。

1.5疗效评定标准[7]

显效：HMGB1、TLR4及IL-1β等各项指标均恢复至正常，临床症状完全消失，疾病无恶化；有效：HMGB1、TLR4及IL-1β等各项指标均逐渐趋近于正常(改善>50%),临床症状显著改善，疾病无恶化；无效：HMGB1、TLR4及IL-1β等各项指标未出现明显变化，临床症状未改善或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.6统计学方法

选择SPSS 25.0软件统计数据。计量资料以

表示，采用独立样本t检验；计数资料以频数/率(%)表示，采用χ2检验或Fisher精确性检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1疗效比较

联用组总有效率为93.94%,高于单药组的75.76%(χ2=4.243,P=0.039),见表1。

表1单药组与联用组疗效比较[例(%)]

2.2血清学指标比较

2组治疗前HMGB1、TLR4及IL-1β水平比较差异不显著(P>0.05);2组治疗3个月后HMGB1、TLR4及IL-1β水平低于治疗前，且联用组低于单药组(P<0.01),见表2。

2.3癫痫发作状态比较

2组治疗前癫痫发作持续时间、发作次数比较差异不显著(P>0.05);2组治疗3个月后癫痫发作持续时间短于治疗前，发作次数少于治疗前，且联用组变化程度大于单药组(P<0.01),见表3。

2.4不良反应比较

联用组与单药组不良反应总发生率比较差异不显著(9.09%vs. 12.12%,P=1.000),见表4。

表2单药组与联用组治疗前后血清学指标比较

表3单药组与联用组治疗前后癫痫发作状态比较

表4单药组与联用组不良反应比较[例(%)]

3、讨论

近年来，受多种因素影响，癫痫患病率呈逐年增长趋势，具有发病急、病型多样等特征。癫痫发作后可见患者脑部神经元异常放电，引发惊厥等症状，危及生命安全，需采取及时有效治疗措施。现阶段，临床治疗癫痫主要采取药物治疗或手术治疗，其中，抗癫痫药物最常见，能抑制异常放电，稳定病情[8]。但随着研究不断深入，有学者认为，单一药物治疗对部分癫痫病因仍有较大局限性，无法达到预期治疗效果，还需联合用药[9]。拉莫三嗪是一种电压性钠离子通道阻滞剂，在培养的神经细胞中，拉莫三嗪对反复放电与抑制病理性释放谷氨酸有重要作用，还能改善癫痫发作时的炎性反应状态，阻滞快速放电与神经元去极化，但不会影响正常神经兴奋传导，有助于降低IL-1β等水平，减轻炎性反应，避免炎性递质激活组织神经元同源受体导致癫痫发作[10]。与传统抗癫痫药物相比，拉莫三嗪可抑制电刺激所引起的惊厥症状，有助于缩小病灶，减少皮层与海马区兴奋后的放电时间，以抑制癫痫发作[11]。托吡酯是近年临床新研究出的抗癫痫药物，可增强抑制性神经递质作用，是调节苯并二氮不敏感的γ-氨基丁酸受体亚型[12]。将其应用于癫痫治疗可提高对海马神经元保护作用，并调控HMGB1、TLR4水平，改善癫痫症状，且不会对患者认知功能等造成影响，有助于促进患者康复[13]。

目前，2种抗癫痫药物在癫痫疾病治疗中均取得一定效果，但部分药物联合治疗时可产生配伍禁忌，影响疗效[14]。本研究结果表明，联用组疗效较单药组更好。说明托吡酯联合拉莫三嗪治疗更能提高治疗效果。原因为，癫痫治疗中，单一用药可能无法保证体内血药浓度，而联合用药则能在提高血药浓度同时通过2种药物优势互补，提高疗效[15]。本研究还发现，治疗后，与单药组比较，联用组血清学指标与癫痫发作状态改善更明显。表明托吡酯联合拉莫三嗪治疗癫痫更能减少癫痫发作次数，缩短发作持续时间，还能改善血清学相关指标水平，缓解病理改变，达到治疗目标。原因为，托吡酯可对中枢神经造成影响，有助于临床调控TLR4、HMGB1等水平，增强海马神经元保护作用，更能缓解由于HMGB1、TLR4等异常改变引起的癫痫症状[16]。拉莫三嗪为一种广泛使用的抗癫痫药物，可阻断钠通道快速失活状态，抑制神经元对谷氨酸再摄取，以减轻体内炎性反应，改善IL-1β水平，稳定癫痫症状，减少癫痫发作时间与次数[17]。2种药物联合更有助于稳定癫痫病情，进一步减少发作时间与次数[18]。本研究中，2组不良反应比较差异无统计学意义。表明托吡酯联合拉莫三嗪治疗不良反应发生率相对较低，并未显著增加药物治疗引起的不良反应。这是由于二者均有良好的治疗效果，能提高体内药物浓度，可在一定程度上缩短用药时间，避免长时间用药而引起不良反应。

综上所述，较单独拉莫三嗪治疗，托吡酯联合拉莫三嗪治疗癫痫更能提高疗效，可显著改善患者HMGB1、TLR4及IL-1β水平，稳定癫痫状态，减少发作次数与时间，且不良反应无明显增加，值得临床推广应用。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

参考文献:

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[3]白芸,尚姣姣,牛锦龙,等.拉莫三嗪联合奥卡西平､托吡酯治疗癫痫患儿的效果及对睡眠质量的影响[J].临床医学研究与实践,2023,8(33):107-110.

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[5]马英华,赵宜乐,秦亚彬,等.HPLC-ESI-MS/MS同时测定癫痫患儿血浆中丙戊酸､苯巴比妥和托吡酯的药物浓度[J].中国现代应用药学,2023,40(2):232-237.

[6]梁承玮,杨伟力.评述《临床诊疗指南:癫癎病分册》[J].临床神经病学杂志,2009,22(5):390-392.

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