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确诊年龄与慢性免疫性血小板减少症患儿临床结局关系研究

2024-07-29 43 上传者：管理员

摘要：目的:探讨确诊时年龄和慢性免疫性血小板减少症(cITP)患儿临床结局的关系。方法:回顾性选择于本院就诊的cITP患儿117例，根据患儿确诊ITP时年龄将其分为2组：<10岁组和≥10岁组，对比分析两组患儿的一般资料和临床结局。Logistic回归分析确诊时年龄对cITP患儿临床结局的影响，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析年龄对结局的预测评估价值。结果:相较于确诊年龄<10岁组，确诊时年龄≥10岁组患儿应用二线药物治疗比例(41.46%对18.42%)明显更大，≥3级出血的比例(36.59%对13.16%)明显更大，差异均有显著性统计学意义(P<0.05),但两组确诊5年后无治疗CR率差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析结果显示，年龄(较大)是应用二线治疗、出现≥3级出血情况的不利/危险影响因素(OR>1,P<0.05)。但年龄不是确诊5年后无治疗出现CR的影响因素(P>0.05)。ROC分析结果显示，年龄对应用二线治疗与否及出现≥3级出血情况有一定的预测评估效能，AUC分别为0.741(95%CI:0.549-0.938)、0.786(95%CI:0.605-0.940),但对确诊5年后无治疗出现CR情况无预测评估价值。结论:确诊时年龄较大不利于cITP患儿预后。

关键词：
儿童
年龄
慢性免疫性血小板减少症
病程
血小板破坏
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免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是一种获得性自身免疫性疾病，其特征在于自身免疫识别和随后的攻击导致血小板破坏[1]。ITP对健康相关的生活质量有重大影响[2]。ITP患者中，儿童更易发生与ITP相关的住院治疗和急诊科就诊[3]。估计有28%的儿童ITP进展为慢性免疫性血小板减少症(chronic idiopathic thrombocytopenic purpura, cITP)[4]。既往已有研究发现发病时年龄会影响ITP患儿病情进展。发病年龄对于预测儿童ITP的慢性化很重要[5],年龄≥10岁是继发性儿童ITP慢性化的危险因素[6]。本研究拟探讨年龄对原发性cITP患儿临床结局的影响。

1、材料和方法

病例

收集2014年7月-2017年6月在本院就诊的cITP患儿117例，所有患儿均符合ITP的诊断标准，且均行骨髓细胞学检查且≥2次。中位随访时间为2.6年(4个月-8.5年)。诊断时的中位年龄为3.1岁(6个月-16岁)。最常见的单一血细胞减少症是血小板减少症，其次是贫血。就诊时平均血小板计数为(24.14±7.53)×109/L,中位数值为23×109/L。

ITP诊断标准

ITP的诊断标准[7]:包括黏膜、脏器出血和(或)皮肤瘀斑、出血点；一般无脾脏肿大；血细胞形态无异常，至少2次血常规检查示PLT<100×109/L;排除遗传性血小板减少症、再生障碍性贫血、白血病、免疫性疾病、感染、药物等所致的继发性血小板减少症。

纳入标准原发性ITP;ITP病程≥12个月；年龄<18岁；病历资料完整，无重要数据缺失；严格遵照医嘱，且能够定期随访；首次发病。

排除标准因系统性红斑狼疮、移植手术等所致的继发性ITP;非免疫性血小板减少症；先天性基因遗传性ITP;其它免疫系统或血液系统疾病；器官功能不全；合并良恶性肿瘤；失访。

病例分组

应用回顾性队列研究方法。根据患儿确诊ITP时的年龄将其分为2组：<10岁组和≥10岁组。对比分析两组患儿的一般资料和临床结局。

收集临床资料

由2位培训好的调查员从患儿的病历资料中收集以下资料，包括人口统计学，确诊ITP年龄、性别；病情，病程、发病诱因；实验室检查，血小板计数、抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)阳性、IgG、IgA、IgM、补体C3、补体C4、NK细胞、Treg细胞、B细胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ、IL-17A。

关键研究指标

出血应用Buchanan出血评分进行评估[8],0分，未发生新出血；1分，无黏膜出血，直径≤3 cm的瘀斑≤5个和(或)轻微淤点≤100个；2分，无黏膜出血，径≤3 cm的瘀斑>5个和(或)轻微淤点>100个；3分，中度显著黏膜出血(胃肠道出血、月经量过多、口咽血疱、牙龈出血、鼻出血等),不需要立即干预或治疗；4分，可疑内出血或严重黏膜出血(关节、肺部、肌肉、颅内等),需要立即干预或治疗；5分，致命或危及生命的颅内出血或其他位置出血。

治疗疗效完全有效(Complete Response, CR)无出血症状，同时相隔7 d连续检测2次的血小板计数≥100×109/L[9]。

统计学分析

使用SPSS 23.0软件对数据进行分析。先行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均值±标准差

表示，两组间比较采用t检验或校正t′检验。偏态资料以中位数M(Q1,Q3)表示，两组比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数(率)描述，两组比较采用卡方检验或校正卡方检验，影响因素分析采用多因素非条件Logistic回归分析，预测诊断评估价值采用受试者工作特征(receiver operation characteristic, ROC)曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

患儿一般资料

两组患儿的一般资料见表1。性别等指标在二组间差异无显著性统计学意义(P>0.05)。确诊ITP年龄在两组间差异有统计学意义(P<0.05);与<10岁组比较，≥10岁组病程明显更长，血小板计数明显更小，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，Treg细胞(P=0.062)、IL-4水平(P=0.069)指标在两组间差异也无统计学意义。

患儿临床结局

随访过程中，34例患儿发生了≥3级出血，发生率为29.06%;无致命性出血。45例患儿接受了二线治疗，二线治疗有效率为38.46%;50例患儿在没有接受任何治疗的情况下、确诊ITP5年后获得CR,确诊5年后无治疗CR率为42.74%。

相较于确诊年龄<10岁组，确诊年龄≥10岁组患儿应用二线治疗的比例明显更大，≥3级出血的比例明显更大，差异均有显著性统计学意义(P<0.05)。但两组确诊5年后无治疗CR率差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

确诊年龄对患儿临床结局的影响

为分析确诊年龄对患儿临床结局的影响，采用非条件Logistic回归分析。分别以患儿临床结局的三个指标为应变量，赋值：未应用二线治疗=1、≥3级出血=1、确诊5年后无治疗达CR=1,否=0。参考前述表1的指标/因素为自变量。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10,α入选=0.05。结果显示：年龄越大是应用二线治疗、出现≥3级出血情况的不利/危险影响因素(OR>1,P<0.05)。而对确诊5年后无治疗的情况下获得CR的患儿而言，年龄不是影响因素(P>0.05),即年龄与其无相关性(表3)。此外，本研究未列出cITP患儿预后的其它影响因素。

年龄对患儿临床结局的预测评估效能

进一步探讨确诊年龄这一指标对cITP儿童临床结局的预测评估效能，分别按3种临床结局指标对117例患儿(对应的样本属性划分参见前述表2)进行ROC分析(表4,图1)。

对应用二线治疗与否的预测评估效能：阳性样本72例(未应用二线治疗),阴性样本45例。ROC曲线下的面积(AUC)为0.741(95%CI:0.549-0.938),AUC>0.7提示年龄对应用二线治疗与否有一定的预测评估效能。

对出现≥3级出血情况的预测评估效能：阳性样本34例(出现≥3级出血),阴性样本83例。ROC曲线下的面积为0.786(95%CI:0.605-0.940),AUC>0.7提示年龄对出现≥3级出血情况有一定的预测评估效能。

对确诊5年后无治疗CR的预测评估效能：阳性样本67例(确诊5年后无治疗未获得CR),阴性样本50例。ROC曲线下的面积为0.544(95%CI:0.140-0.948),AUC<0.7提示年龄对确诊5年后无治疗出现CR情况基本上无预测评估价值。

3、讨论

对首次表现cITP儿童和成人患者的分析显示，儿童和成人在初始诊断时的临床和实验室结果的差异小于预期，2年随访数据支持儿童和成人ITP有共同之处的假设[10]。本研究结果显示，相较于确诊年龄较小的患儿，确诊时年龄较大患儿的病程较长，且实验室检查结果较差。成年人年龄与ITP疾病严重程度和血小板输注的几率增高相关[11]。韩国一项全国性研究发现，ITP的患病率和发病率分别在4岁和3岁时迅速下降[12]。

ITP是儿童中最常见的出血性疾病。以低血小板数为特征，导致凝血能力下降和出血倾向增加[13]。cITP治疗的主要目的是防止大出血和增加血小板计数[14]。ITP二线治疗的选择包括利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂、口服免疫抑制剂和脾切除术[15]。本研究结果显示，28.21%的cITP患儿会发生≥3级出血，无致命性出血；38.46%的患儿会应用二线治疗，42.74%的患儿会在未应用任何治疗的情况下在确诊5年后获得CR。一项来自丹麦全国性的调查数据显示，在cITP诊断的前一年内，近三分之一接受治疗的患儿发生出血事件，而5%的初治患儿发生出血事件，大量患儿在最初的6-12个月内不需要治疗[16]。瘀点和粘膜出血是ITP的特征，但危及生命的出血很少发生[17]。大多数婴儿ITP一般不需要治疗[18]。加拿大学者建议，在管理新诊断的ITP儿童时，更多地采用观察而不是积极治疗，从而在每个病例的基础上节省了大量成本，且缓解病例比例也更高[19]。

文献报道，年龄≥10岁与ITP疾病慢性化无关[20],提示年龄不会影响ITP患儿病情进展。本研究结果显示，年龄≥10岁是cITP患儿应用二线治疗和发生≥3级出血的危险因素。文献报道，年龄超过10岁是ITP患儿疾病进展的风险因素[21];儿童疫苗相关ITP的良好预后与接种疫苗时年龄较小相关[22]。

诊断时的青春期前年龄(<10岁)是严重儿童ITP (血小板计数<30×109/L)在诊断后第3个月、第6个月和第12个月时症状缓解的共同显著预测因素[23]。本研究结果显示，年龄不影响cITP患儿无治疗后的5年CR率。ITP儿童静脉注射免疫球蛋白后血小板计数上升率不受年龄的影响[24]。

ITP是一种获得性出血疾病，以抗体介导的血小板破坏为特征。人们提出了不同的机制来解释血小板清除加速和血小板生成受损，但是ITP的病理生理学还没有完全阐明[25]。儿童ITP的发病机制和治疗与成人ITP不同[26]。本研究结果显示，确诊ITP时年龄是患儿2个预后指标的主要决定因素，同时年龄也对患儿2个预后指标有一定的预测评估价值。总之，本研究强调了儿童和青少年cITP的不同临床特征和临床结局的差异，未来需进一步调查cITP的发病机制是否因年龄而异。

参考文献:

7中华医学会儿科学分会血液学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议.中华儿科杂志,2013,51(5):382-384.

9卢新天.美国血液学会免疫性血小板减少症基于证据的实践指南(儿童).中国小儿血液与肿瘤杂志,2011,16(5):232-236.

文章来源:王艳珍,刘峥嵘.确诊年龄与慢性免疫性血小板减少症患儿临床结局的关系研究[J].中国实验血液学杂志,2024,32(04):1201-1206.