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KCNMA1基因变异相关儿童神经系统疾病表型谱研究

2024-12-09 46 上传者：管理员

摘要：目的总结KCNMA1基因变异患儿的临床表型和基因变异特点。方法回顾性分析2013年3月—2023年5月在北京大学第一医院儿童医学中心就诊的10例KCNMA1基因杂合变异患儿的临床资料，总结并分析其临床表现及颅脑影像学、脑电图特点。结果 10例KCNMA1变异患儿中，男8例，女2例。共发现9个不同的KCNMA1变异位点，其中错义变异5个，移码变异3个，剪切位点变异1个。7个变异位点为新发变异，2个变异位点为遗传性变异。10例KCNMA1变异患儿中，6例仅表现为癫痫发作，3例表现为癫痫发作合并阵发性运动障碍，1例仅表现为阵发性运动障碍。9例有癫痫发作的患儿起病年龄为3日龄～1岁8月龄(中位起病年龄为8月龄),癫痫发作类型包括局灶性发作6例，癫痫性痉挛4例，肌阵挛发作2例，不典型失神发作2例，全面强直阵挛发作2例，肌阵挛失张力发作1例，失张力发作1例，5例患儿有多种发作类型。符合癫痫综合征诊断的患儿中诊断为婴儿癫痫性痉挛综合征1例，肌阵挛失张力癫痫1例。4例运动障碍患儿起病年龄为15日龄～1岁6月龄，运动障碍主要表现为阵发性非运动诱发的肌张力障碍，其中1例阵发性运动障碍合并眼球运动异常。10例KCNMA1变异患儿中，4例有颅脑MRI异常，其中脑室增宽3例，蛛网膜下腔增宽2例，胼胝体发育不良2例，脑白质髓鞘化落后1例。脑电图背景活动减慢5例；10例发作间期均监测到癫痫样放电，表现为局灶性放电、多灶性放电或广泛性放电，其中4例可见高峰失律，1例存在睡眠中癫痫性电持续状态；4例监测到癫痫发作，其中癫痫性痉挛3例，不典型失神发作1例。10例患儿均有发育落后。结论 KCNMA1基因变异相关神经系统表型主要包括癫痫、阵发性非运动诱发的运动障碍和发育落后。癫痫多在2岁以内起病，具有多种发作类型，以局灶性发作常见。阵发性运动障碍主要表现为阵发性肌张力障碍。

关键词：
KCNMA1
发育障碍
大电导钙激活钾通道α亚基
运动障碍
遗传关联研究
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2005年DU等[1]首次报道了一个KCNMA1基因变异导致全面性癫痫发作伴阵发性运动障碍的家系，该家系包含了16例受累成员(其中男10例，女6例)。随着二代测序技术在临床上的广泛应用，越来越多的KCNMA1变异相关癫痫伴阵发性运动障碍的病例被报道。KCNMA1定位于人类染色体10q22,包含46个外显子，编码大电导钙敏感钾离子通道(BK通道)α亚基。BK通道以其“大量钾离子”电导(>100 pS)命名[1],是电压门控钾离子通道家族的成员。在中枢神经系统中，BK通道在皮质、基底神经节、海马体、丘脑和小脑中高表达[1],介导可兴奋细胞及不可兴奋细胞的钾离子外排[2],通过介导复极化和后超极化相位来塑造动作电位波形，在增加细胞内Ca2+水平、影响细胞膜去极化、影响神经元兴奋性及突触前末端神经递质释放中起重要作用[2]。患有KCNMA1变异相关的离子通道疾病的患者临床表现尚未全面定义，但主要特征为癫痫发作和运动障碍，符合常染色体显性遗传模式，可为新发变异导致[2]。本研究收集北京大学第一医院儿童医学中心2013年3月—2023年5月KCNMA1变异相关患儿资料，对其临床表型特点进行总结。

1、资料与方法

本研究收集2013年3月—2023年5月在北京大学第一医院儿童医学中心就诊的KCNMA1变异相关癫痫和(或)运动障碍患儿的临床资料，包括患儿姓名、性别、出生日期、起病年龄、发作类型、围生期情况、个人史、家族史、辅助检查结果(包括脑电图、颅脑MRI检查和基因检测结果)及治疗情况。对每例患者进行门诊复诊或电话随访。

采用靶向捕获二代测序(NGS)癫痫基因检测包或家系全外显子组测序(WES)的方法，对发现携带KCNMA1变异的患儿进一步采用Sanger测序，验证相关变异位点并明确变异来源，并在患儿家系中进行共分离分析。采用Mutation Taster、SIFT、Polyphen-2以及Human Splicing Finder进行蛋白质结构破坏和疾病诱发可能性的分析。根据美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)指南评估变异的致病性。

2、结果

2.1 基本情况

本研究共收集到10例KCNMA1变异相关癫痫和(或)运动障碍患儿，其中男8例，女2例。6例仅表现为癫痫发作，3例表现为癫痫合并阵发性运动障碍，1例仅表现为阵发性运动障碍(见表1)。3例患儿有癫痫家族史，例2舅舅学龄前期曾有癫痫发作，未用药自行缓解，智力运动发育正常，目前32岁无发作；例9母亲幼时曾有癫痫发作，具体不详。

2.2 KCNMA1变异检测结果

10例KCNMA1变异患儿中，共发现9个不同的变异位点，其中包括错义变异5个，移码变异3个，剪切位点变异1个。7个变异位点(c.34A>G/p.Ser12Gly、c.153_155delGAA/p.Lys52del、c.548_551del/p.Gly183fs、c.1054A>T/p.Thr352Ser、c.2714C>T/p.Thr905Met、c.2984A>G/p.Asn995Ser、c.2485G>A/p.Ala1253Cys)为新发变异，2个变异位点(c.2433+1G>T、c.501delG/p.Arg167fs)为遗传性变异。1个变异位点(c.2984A>G/p.Asn995-Ser)见于2例患儿，且已有文献报道，其余8个变异位点尚未见报道。

2.3 临床表现

①癫痫发作表现：9例有癫痫发作的患儿，3例表现为癫痫合并阵发性运动障碍，6例仅表现为癫痫发作。癫痫发作起病年龄为生后3日龄～1岁8月龄，中位起病年龄为8月龄。癫痫发作类型包括局灶性发作6例，癫痫性痉挛4例，全面强直阵挛发作(GTCS)2例，肌阵挛发作2例，不典型失神发作2例，肌阵挛失张力发作1例，失张力发作1例，强直发作1例，5例患儿病程中有多种发作类型，1例患儿病程中曾出现GTCS持续状态(例2),发作持续时间30 min。②运动障碍表现：4例患儿有阵发性非运动诱发性运动障碍，其中3例合并癫痫发作，1例仅表现为阵发性运动障碍，运动障碍起病年龄为生后15日龄～1岁6月龄(中位起病年龄8月龄),主要表现为阵发性肌张力障碍导致的姿势异常，其中1例阵发性运动障碍患儿合并阵发性眼球运动异常，眼球运动异常表现为发作性斜视或眼球震颤。③智力运动发育落后：10例患儿均有全面发育落后，其中9例起病前发育落后于同龄儿，1例在起病后出现发育落后。详见表1。

表1 10例KCNMA1基因突变相关患儿神经系统表型和基因型特点

2.4 辅助检查

2.4.1 脑电图

10例患儿中，5例脑电图示背景活动减慢；10例发作间期监测到癫痫样放电，其中局灶性放电5例，多灶性放电5例，广泛性放电5例，高峰失律4例。1例患儿(例4)存在睡眠中癫痫性电持续状态(ESES),非快速眼动睡眠期(NREM)放电指数65%～90%(2岁2月～3岁2月);4例患儿监测到癫痫发作，其中癫痫性痉挛3例，不典型失神发作1例。

2.4.2 颅脑MRI检查

10例患儿中，颅脑MRI检查4例存在异常(例2、例5、例6、例7),包括脑室增宽3例，蛛网膜下腔增宽2例，胼胝体发育不良2例，脑白质髓鞘化落后1例。其余6例颅脑MRI检查未见异常。

2.5 癫痫综合征诊断

本研究9例有癫痫发作的患儿中，结合患儿起病年龄、发作类型及脑电图特点，符合婴儿癫痫性痉挛综合征1例(例1),肌阵挛失张力癫痫1例(例2),其余7例不能分类为特异性癫痫综合征。

2.6 治疗和随访

10例患儿末次随访年龄为7月龄～5岁(中位年龄2岁6月龄)。10例患儿病程中均使用2种以上抗癫痫发作药(ASM),仅2例患儿发作完全控制，其中1例使用丙戊酸联合拉莫三嗪癫痫发作已控制2年5个月余(例4),1例使用丙戊酸联合拉莫三嗪、氯硝西泮发作已控制5年余(例2);8例发作未控制的患儿已尝试应用3～9种ASM治疗，其中1例患儿曾尝试生酮饮食(例6),发作未控制。

3、讨论

KCNMA1变异可增加BK通道开放频率和开放时间，加速细胞复极化，缩短不应期，提高神经元细胞兴奋性，从而导致癫痫和(或)阵发性非运动性运动障碍(PNKD3)等神经系统疾病[2-3]。

癫痫是KCNMA1变异相关神经系统疾病中的重要表型，文献报道约半数患儿(35/69,50.7%)出现癫痫发作，癫痫发作多在婴儿期开始，最早可在新生儿期发作，最大起病年龄9岁[4]。发作类型主要包括GTCS、强直发作、失神发作、肌阵挛发作、失张力发作等全面性发作，其中以失神发作、GTCS最常见，癫痫持续状态较少见[2,5-6]。除全面性发作外，部分患儿可出现局灶性发作[7]。KCNMA1相关癫痫出现癫痫持续状态少见，文献中报道的癫痫持续状态类型包括GTCS持续状态[8]。本组患儿癫痫起病年龄为3日龄～1岁8月龄(中位起病年龄8月龄),1例病程中曾出现GTCS持续状态，与文献报道相同。本组患儿癫痫发作类型以局灶性发作(6/9,66.7%)及癫痫性痉挛(4/9,44.4%)为主，其他发作类型包括癫痫性痉挛、GTCS、肌阵挛发作、肌阵挛失张力发作、不典型失神和失张力发作，1例可诊断为婴儿癫痫性痉挛综合征，1例诊断为肌阵挛失张力癫痫。

文献报道发作间期脑电图可表现多样，包括背景节律减慢、广泛性痫样放电，或者类似Lennox-Gastaut综合征脑电图表现[9]。本组患儿脑电图半数背景活动减慢(5/10,50%),10例患儿发作间期监测到癫痫样放电，局灶性放电(5/10,50%)、多灶性放电(5/10,50%)、广泛性放电均有出现，4例患儿监测到高峰失律。1例患儿(例4)存在ESES,NREM期放电指数最高90%,既往文献未报道。4例患儿监测到癫痫发作，其中癫痫性痉挛3例，不典型失神发作1例。

运动障碍表现是KCNMA1变异相关神经系统疾病另一重要表型(51/69,73.9%)[10],多在婴儿期或学龄前期起病，表现多样，主要包括阵发性非运动诱发性运动障碍及共济失调[2,10]。本组例5为阵发性非运动诱发性运动障碍，表现为肢体或躯干肌张力障碍姿势，伴双眼凝视及口部不自主运动，发作时不伴有意识丧失，可以持续数秒至数十秒钟。在KCNMA1变异患儿中，运动障碍表现可单独出现或与癫痫同时存在[1]。本组患儿中例3癫痫发作主要表现为全面强直发作及局灶性发作，运动障碍主要表现为非运动诱发性阵发性运动障碍；例7癫痫发作主要表现为癫痫性痉挛及局灶性发作，运动障碍主要表现为非运动诱发性阵发性运动障碍。

KCNMA1变异相关神经系统疾病患儿其他伴随症状包括注意缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍、面部发育畸形(主要包括面容粗犷、一字眉、上唇薄、巨舌和多毛等)、内脏畸形(如动脉导管未闭、肠旋转不良等)、眼球运动异常、视力听力异常[2,11-12]。本组患儿未发现外貌异常及内脏畸形，仅1例患儿有阵发性运动障碍合并发作性眼球运动异常，眼球运动异常为KCNMA1变异患儿的少见临床表现。

目前KCNMA1变异相关神经系统疾病的治疗多采用对症治疗。2017年田茂强等[7]报道了3例KCNMA1变异所致癫痫患儿发作较易控制，使用左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯等治疗后有效；2022年AL-ATTAS等[8]报道1例KCNMA1变异致癫痫并癫痫持续状态患儿，经左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯、乙酰唑胺、氯硝西泮、苯巴比妥、拉考沙胺治疗发作未控制；2024年SHINH等[13]报道了1例KCNMA1变异所致癫痫患儿使用氯巴占、托吡酯治疗后发作控制。既往文献报道针对运动障碍患者苯二氮类药物尤其是氯硝西泮有效[8,10]。左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪和丙戊酸等抗癫痫药物对运动障碍治疗无效[10,14]。本研究中例4使用丙戊酸联合拉莫三嗪癫痫发作控制2年5个月余，例2使用丙戊酸、拉莫三嗪联合氯硝西泮癫痫发作控制5年余，其余8例病程中联合应用3种以上抗癫痫发作药物，癫痫发作及运动障碍控制欠佳。

阻断或抑制BK通道电流可为治疗KCNMA1功能获得相关性癫痫提供新的策略。研究报道，一系列有机小分子和肽可以抑制BK通道的活性，可能在KCNMA1相关癫痫的治疗中发挥作用[6,15]。YANG等[16]发现马丁毒素是BK通道的特异性抑制剂。文献报道，唑尼沙胺激活BK通道，可能有助于治疗KCNMA1功能丧失变异相关的癫痫[17]。本研究1例患儿曾用唑尼沙胺治疗，效果不佳后停用(例6)。目前正在研发针对不同作用机制的新药，未来可能根据KCNMA1变异患者不同的功能改变(增强或丧失)选择不同的精准治疗方案[2]。

参考文献:

[4]田小娟,丁昌红.KCNMA1基因相关神经系统疾病表型谱及治疗研究进展[J].中国实用儿科杂志,2023,38(7):541-544.

[5]潘兰桂,熊娟,王国丽,等.KCNMA1基因变异相关神经系统疾病的临床与遗传学分析[J].中国医师杂志,2023,25(12):1764-1768.

[7]田茂强,张仲斌,高凯,等.KCNMA1基因新生突变致阵发性非运动源性运动障碍伴发育落后3例[J].中华实用儿科临床杂志,2017,32(12):916-919.

文章来源:刘昌昊,杨小玲,程苗苗,等.KCNMA1基因变异相关儿童神经系统疾病表型谱研究[J].精准医学杂志,2024,39(06):495-499.