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利伐沙班用于肺栓塞患者维持期抗凝治疗的临床研究

2024-04-12 92 上传者：管理员

摘要：目的比较不同剂量利伐沙班在肺血栓栓塞症(PTE)患者维持期抗凝治疗中的应用效果，并评估其获益-风险。方法将PTE患者按队列法分为常规剂量组和低剂量组。常规剂量组给予利伐沙班每次15 mg,每天2次，3周后改为每次20 mg,每天1次；低剂量组给予利伐沙班每次10 mg,每天2次，3周后改为每次15 mg,每天1次，抗凝治疗时间均≥3个月。记录2组患者的临床疗效，比较治疗前及治疗3个月的血清指标[D-二聚体(D-D)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)]、肝肾功能[谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、血尿素氮(BUN)、肌酸酐(Cr)],治疗后随访3个月，记录2组PTE复发、死亡等终点事件及出血事件发生情况。结果常规剂量组入组42例，低剂量组入组44例。治疗3个月后，低剂量组和常规剂量组的总有效率均为100.00%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，低剂量组和常规剂量组的血清D-D分别为(0.31±0.08)和(0.29±0.07)mg·L-1,NT-proBNP分别为(125.49±24.16)和(121.39±22.08)ng·L-1,cTnⅠ分别为(0.02±0.00)和(0.02±0.00)μg·L-1,在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。2组患者治疗前后GPT、GOT、BUN、Cr比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。低剂量组与常规剂量组随访期间出血事件总发生率分别为6.82%和23.81%,在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。结论相较于常规剂量的利伐沙班，低剂量利伐沙班具有相似的抗凝效果，但能降低PTE患者出血事件发生风险。

关键词：
PTE
剂量
抗凝
肺栓塞
肺血栓栓塞症
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肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)为肺栓塞的最常见类型，全球发病率较高，我国住院患者PTE患病率已超过1.45‰[1]。抗凝是PTE的基础治疗，华法林是最常用的口服抗凝药物，但由于治疗安全窗窄，服药期间需定期监测国际标准化比值[2]。利伐沙班为新型口服抗凝药，是一种Ⅹa因子抑制药，能选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点，可抑制凝血级联反应，且不经细胞色素P450酶代谢，不影响血小板聚集，无需频繁监测凝血功能，可用于肺栓塞治疗，但目前认为给药时需先给予负荷剂量治疗3周后再减量[3]。近年来，研究发现，常规的利伐沙班治疗方案可引起较多的出血事件，降低利伐沙班的使用剂量可减少出血风险，且能保证良好的抗凝效果[4]。本研究旨在比较不同利伐沙班给药剂量在PTE患者≥3个月的抗凝治疗中的应用效果及风险事件。

一、材料、对象与方法

1 病例选择

回顾性收集2021年5月至2023年2月亳州市人民医院收治的抗凝治疗使用利伐沙班的PTE患者的病历资料。本研究数据经亳州市人民医院医学伦理委员会批准公开(伦理批号：亳医伦审2023第55号)。

诊断与入选标准PTE诊断符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[5]:有呼吸困难、胸膜炎性胸痛、呼吸急促等PTF临床症状体征，结合D-二聚体(D-dimer, D-D)、动脉血气分析、血浆肌钙蛋白等实验室指标，及肺动脉造影、磁共振肺动脉造影等影像学检查见典型PTE证型即可确诊。年龄≥18岁，抗凝治疗维持时间≥3个月，使用利伐沙班抗凝治疗，抗凝治疗后随访时间≥3个月，遵医嘱用药、抗凝治疗期间未自行减药或停药。

排除标准肝肾功能障碍者，PTE分级为高危(即发生休克、低血压)者，存在严重不能控制的高血压者，合并活动性出血、凝血功能障碍者，风湿性心脏病患病史或人工瓣膜置换术史者，联合其他抗凝药物或抗血小板药物治疗者，用抗真菌药、卡马西平、利福平等影响利伐沙班血药浓度的药物者。

2 药品、试剂与仪器

利伐沙班片，规格：每片10 mg, 批号：20113973、22123745,批准文号：国药准字J20181081;利伐沙班片，规格：每片15 mg, 批号：20104396、22103483,批准文号：国药准字J20181085,均为德国Bayer AG公司生产。酶联免疫吸附试验试剂盒，美国R&D公司生产；电化学发光试剂盒，德国Roche公司生产。

BEP-Ⅲ全自动酶联免疫检测仪，德国SIEMENS AG公司产品；AU2700全自动生化分析仪，日本OLYMPUS公司产品。

3 分组与治疗方法

将PTE患者按队列法分为常规剂量组和低剂量组。常规剂量组给予利伐沙班，每次15 mg, 每天2次，3周后改为每次20 mg, 每天1次。低剂量组给予利伐沙班，每次10 mg, 每天2次，3周后改为每次15 mg, 每天1次。所有患者抗凝治疗维持至少3个月，参考2018年指南的建议，在出血风险较高时停止抗凝治疗，并在治疗后随访3个月。

4 观察指标与疗效评价

疗效评价[6] 以治疗3个月后的影像学、实验室检查及症状变化评估疗效，分为显效、有效和无效。总有效率=显效率+有效率。

实验室指标在治疗前及治疗3个月后，采集患者空腹外周肘静脉血3～4 mL,以3 500 r·min-1离心15 min, 试验离心半径为13.5 cm, 得到血清标本，用酶联免疫吸附法检测血清D-D,用电化学发光法检测血清N末端脑钠肽前体(N-terminal pro- brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)水平，用全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酸酐(creatinine, Cr)水平。

终点事件及出血事件主要终点事件为PTE复发，次要终点事件为死亡及再住院；出血事件中大出血事件包括血红蛋白下降≥2 g·dL-1、输注红细胞≥2 U及颅内出血等重要脏器出血，小出血事件包括牙龈出血、皮肤出血、鼻出血等。

5 统计学处理

用SPSS 24.0软件进行统计分析。正态分布且方差齐性的计量资料用表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用率(%)表示，用χ2检验或Fisher精确概率法比较。

二、结果

1 一般资料

常规剂量组入组42例，低剂量组入组44例。常规剂量组有1例使用利伐沙班超过3个月，低剂量组有3例使用利伐沙班超过3个月，其他患者均在治疗3个月时停药。2组患者的性别、年龄、体质量指数、合并疾病等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者血清指标和肝肾功能的比较

如表2所示：与治疗前比较，2组患者治疗3个月后的血清D-D、NT-proBNP、cTnⅠ均显著下降(均P<0.05),但2组患者治疗3个月后的上述指标比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗3个月后GPT、GOT、BUN、Cr均无明显变化(均P>0.05);试验组和对照组治疗3个月后的GPT、GOT、BUN、Cr比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1 2组患者的一般资料比较

表2 2组患者血清指标和肝肾功能的比较

表3 2组患者临床疗效的比较(n,%)

3 2组患者临床疗效的评价

治疗后，2组患者的总有效率均为100.00%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

4 安全性评价

治疗后随访3个月期间，低剂量组与常规剂量组各发生1例PTE复发，再住院事件分别有4例及10例，出血事件分别有3例及10例。低剂量组的出血事件均为小出血事件，常规剂量组出血事件为2例大出血事件及8例小出血事件，均未出现死亡病例，低剂量组的出血事件总发生率显著低于常规剂量组(6.82% vs. 23.81%,P<0.05)。常规剂量组出现1例消化道出血、1例因月经量过大而血红蛋白下降≥2 g·dL-1的大出血事件，经住院治疗后恢复正常，2组患者PTE复发患者再住院接受低分子肝素治疗后好转。

三、讨论

利伐沙班为新型口服抗凝药，使用期间无需频繁监测凝血功能调整用药剂量，但其凝血异常药物不良反应/不良事件并不少见，在国内外均可见报道[7,8];由于缺乏特异性拮抗药，利伐沙班相关的出血事件一旦发生，应立即停药，并结合患者实际情况给予凝血酶原复合物等。2018年指南建议的利伐沙班用药剂量是参考的国外推荐剂量，但近年来有学者提出，该剂量对中国人群可能偏高，使出血风险增加，应用低剂量的利伐沙班更安全[9]。本研究中低剂量方案较2018年指南推荐剂量降低了1/3～1/4,应用3个月后，2组患者的总有效率均达到100.00%,提示低剂量利伐沙班用于PTE维持期抗凝治疗效果良好，利伐沙班的常用剂量依据的是国外经验及建议，对中国人群剂量可能偏高，低剂量利伐沙班治疗我国PTE患者能达到与常规剂量相似的抗凝效果。

由于利伐沙班经肝及肾代谢清除，治疗可能引起肝肾功能损伤，需定期监测肝肾功能。本研究中，2组患者治疗前后肝肾功能指标并无明显变化，提示利伐沙班对PTE患者并未造成明显的肝肾损伤。出血事件是抗凝治疗的重要不良事件，也是停药的关键因素，用药剂量过大可增加出血风险，用药剂量不足又导致抗凝效果差，复发风险高[10]。本研究中，2组患者治疗后的随访3个月期间PTE复发等终点事件发生率无明显差异，但低剂量组的出血事件总发生率显著低于常规剂量组，提示利伐沙班每次10 mg(每天2次)的负荷剂量，贯序每次15 mg(每天1次)的小剂量方案，更为安全，可降低出血风险。

本研究提示：小剂量利伐沙班用于PTE患者的抗凝效果与2018年指南[5]建议的常规剂量抗凝效果相近，使PTE患者的获益相当，但小剂量方案能降低出血事件发生率，减少出血风险，安全性更佳。

参考文献:

[5]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J].中华医学杂志,2018,98(14):1060—1087.

[7]左丽,吴文宇,吴斌,等.利伐沙班出凝血异常药物不良反应/事件分析[J].中国临床药理学杂志,2022,38(10):1120—1122,1132.

[9]杨新利,尚喜艳,汪砚雨,等.小剂量利伐沙班对冠心病合并房颤患者PCI后Lp-PLA2及Apelin-12水平的影响[J].中国循证心血管医学杂志,2022,14(6):693—703.

基金资助:亳州市卫生健康委科研基金资助项目(bzwj2022b001);

文章来源:钱会,刘魁,蒋亚林,等.利伐沙班用于肺栓塞患者维持期抗凝治疗的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(07):959-962.