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血清DUSP1表达对急性肺血栓栓塞患者的预后价值研究

2024-07-15 13 上传者：管理员

摘要：目的探究血清双特异性磷酸酶1(DUSP1)表达水平对急性肺血栓栓塞(APTE)患者的预后价值。方法选取该院2020年3月至2022年7月收治的112例APTE患者作为观察组，并选取同期在该院行体检的健康者50例作为对照组。治疗后随访6个月，根据预后状况将APTE患者分为预后良好组(90例)和预后不良组(22例)。比较入院前各组间的血清DUSP1相对表达水平及肺栓塞严重程度指数(PESI)评分；采用Spearman相关性分析血清DUSP1相对表达水平与PESI评分之间的关系；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清DUSP1相对表达水平及PESI评分对APTE患者预后的预测价值。结果与对照组比较，观察组血清DUSP1相对表达水平升高(P<0.05);不同危险度患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分比较差异有统计学意义(P<0.05),高危APTE患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分均高于中危患者(P<0.05),中危患者均高于低危患者(P<0.05);Spearman相关性分析显示，血清DUSP1相对表达水平与PESI评分呈正相关(r=0.561,P<0.05);ROC曲线结果显示，DUSP1、PESI评分单独预测APTE患者预后不良的曲线下面积(AUC)分别为0.789、0.867,灵敏度分别为65.8%、86.8%,特异度分别为44.2%、67.2%,二者联合预测APTE患者预后不良的AUC为0.952,其灵敏度、特异度分别为92.1%、75.6%。结论 APTE患者血清DUSP1相对表达水平升高，且随着病情的加重，血清DUSP1相对表达水平逐渐增加，DUSP1是预测APTE患者预后不良的有效指标。

关键词：
双特异性磷酸酶1
呼吸困难
急性肺血栓栓塞
栓塞严重程度指数
肺循环障碍
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急性肺血栓栓塞(APTE)是由各种栓子阻塞肺动脉主干或分支而引起的一种肺循环障碍的心血管疾病，患者多表现为呼吸困难、咯血、胸痛甚至猝死[1]。近年来，APTE发病率呈逐年上升趋势，且具有较高的复发率和致死率，对患者生命健康造成严重威胁[2,3]。准确预测APTE患者预后可有效改善其预后，对APTE患者具有重大意义。双特异性磷酸酶1(DUSP1)是细胞调节缺氧和氧化应激的关键因子，是线粒体调控的重要蛋白[4]。研究发现，DUSP1在动脉粥样硬化斑块中具有抗凋亡和抗炎作用[5]。另外，肺栓塞严重程度指数(PESI)对预测肺栓塞患者预后具有较高价值。目前少有血清DUSP1表达及PESI评分对APTE患者病情程度及预后评估的相关研究。因此，本研究探讨了血清DUSP1表达与PESI评分对APTE患者预后的预测价值，以期为改善APTE患者预后提供更多有效指标。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取本院2020年3月至2022年7月收治的112例APTE患者作为观察组，其中男60例，女52例；年龄30～83岁，平均(64.23±10.09)岁。依据《肺血栓栓塞诊治指南与预防指南》[6]将APTE患者分为低危组(54例)、中危组(40例)、高危组(18例)。纳入标准：(1)符合《肺血栓栓塞诊治指南与预防指南》相关诊断标准[6];(2)临床资料完整。排除标准：(1)既往有肺动脉高压者；(2)严重肝肾功能不全者；(3)合并神经系统疾病者；(4)入组前已进行过规范抗凝或溶栓治疗者；(5)合并免疫系统疾病者。另选取同期在本院行体检的健康者50例作为对照组，其中男28例，女22例；年龄30～82岁，平均(64.15±9.83)岁。对照组纳入标准：无血栓栓塞及遗传性易栓症病史，不存在静脉血栓栓塞症家族史，且近期未患感染性疾病。观察组与对照组在性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史等方面差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究通过本院伦理委员会批准(YLL20200026),所有患者或其家属知情并同意。

表1对照组与观察组一般资料对比(n/n或

1.2方法

1.2.1血清DUSP1相对表达水平检测

抽取所有受试者晨起空腹静脉血3～5 mL,离心分离血清(3 500 r/min, 15 min),血清置于-70℃环境保存待测。血清DUSP1相对表达水平使用实时荧光定量PCR法进行测定，Trizol试剂提取总RNA,并将其逆转录为cDNA,然后使用实时PCR仪进行测定，引物序列见表2。总反应体系10μL,其中SYBR Green 5μL,上下游引物各0.5μL,cDNA 2.5μL,双蒸水1.5μL。反应条件：95℃预变性30 s, 95℃变性15 s, 56℃退火30 s, 72℃延伸30 s,共40个循环。内参基因选择β-actin,采用2-ΔΔCt法计算DUSP1相对表达水平，此实验重复3次，避免实验误差。

表2引物序列

1.2.2治疗方法

APTE患者确诊入院后进行溶栓、抗凝治疗。溶栓治疗：静脉滴注尿素酶，4 000 U/(kg·h),注射10 min后更换剂量2 200 U/(kg·h)静脉滴注12 h,在溶栓过程中动态监测患者的ATPP,避免过度溶栓。抗凝治疗：对患者进行低分子肝素皮下注射(每12 h以10μg/kg的剂量进行注射),治疗1 d后加口服法华林，治疗3 d后停用低分子肝素，单独给予法华林。

1.2.3 PESI评分

依据参考文献[7]计算APTE患者PESI评分：以年龄为分数，男性加10分，合并肿瘤加10分，慢性心功能不全加10分，慢性肺部疾病加10分，脉搏≥100次/分钟加20分，收缩压<100 mmHg加30分，呼吸频率>30次/分钟加20分，体温<36℃加20分，意识状态加60分，动脉血样饱和度<90%加20分，各项指标得分相加即为总分，总分越高，APTE患者危险度越高。

1.2.4随访

主要通过电话或门诊复查的方式对所有APTE患者随访6个月，当患者出现肺血栓栓塞(PTE)复发(PTE面积增大、临床症状严重)及死亡时，纳为预后不良组(22例),未出现以上情况且血栓吸收纳为预后良好组(90例)[8]。

1.2.5观察指标

对比观察组与对照组血清DUSP1相对表达水平；对比低危组、中危组、高危组血清DUSP1相对表达水平及PESI评分；对比不同预后APTE患者的血清DUSP1相对表达水平及PESI评分；分析血清DUSP1与PESI评分之间的相关性；评估血清DUSP1及PESI评分对APTE预后的预测价值。

1.3统计学处理

使用SPSS25.0统计软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料以

表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较进行SNK-q检验；计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关性分析APTE患者血清DUSP1相对表达水平与PESI评分之间的相关性；采用受试者工作特征(ROC)曲线评价血清DUSP1相对表达水平、PESI评分对APTE患者预后不良的预测价值，DUSP1、PESI评分联合检测与单项检测的曲线下面积(AUC)的比较行Z检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1观察组与对照组血清DUSP1相对表达水平对比

观察组和对照组DUSP1相对表达水平分别为1.53±0.34和1.03±0.28,与对照组比较，观察组血清DUSP1相对表达水平升高(t=9.107,P<0.05)。

2.2不同危险度APTE患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分对比

不同危险度患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分差异有统计学意义(P<0.05),高危组血清DUSP1相对表达水平及PESI评分高于中危组(P<0.05),中危组高于低危组(P<0.05),见表3。

表3不同危险度患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分对比

2.3血清DUSP1相对表达水平与PESI评分之间的关系

Spearman相关性分析显示，血清DUSP1相对表达水平与PESI评分呈正相关(r=0.561,P<0.05)。

2.4不同预后APTE患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分对比

与预后良好组相比，预后不良组血清DUSP1相对表达水平及PESI评分升高(P<0.05),见表4。

2.5血清DUSP1及PESI评分对APTE预后的预测价值

ROC曲线结果显示，DUSP1单独预测APTE患者预后不良的AUC为0.789(95%CI:0.670～0.908),灵敏度、特异度分别为65.8%、44.2%,最佳截断值为1.73;PESI评分单独预测APTE患者预后不良的AUC为0.867(95%CI:0.799～0.935),灵敏度、特异度分别为86.8%、67.2%,最佳截断值为95.04分；二者联合预测APTE患者预后不良的AUC为0.952(95%CI:0.907～0.996),其灵敏度、特异度分别为92.1%、75.6%;二者联合检测的AUC大于DUSP1(Z=2.500,P=0.012)和PESI评分(Z=2.030,P=0.042)单项检测。见图1。

图1 DUSP1、PESI评分单项及联合检测预测APTE患者预后的ROC曲线图

表4不同预后APTE患者血清DUSP1相对表达水平及PESI评分对比

3、讨论

APTE是全球心血管疾病死亡的第三大常见原因，仅次于中风和冠状动脉粥样硬化心脏病[9]。APTE临床表现多种多样，且首发症状严重程度差异较大，有的患者无明显症状，而有的患者可能直接猝死，该病严重威胁患者生命健康[10]。因此，及时评估患者预后是降低APTE患者病死率的重要措施。目前临床多采用螺旋CT、肺动脉造影等影像学检查用于诊断PTE,并判断其疗效和预后，其诊断效果显著，但此类检查费用昂贵、过程较长，且受多种因素的制约，因此临床适用性不是很广[11,12]。近年来，APTE相关生物标志物的研究取得了很大进展，相关生物标志物可分为心脏型和非心脏型血清标志物及尿液标志物，血清标志物目前已被广泛用于临床研究[13]。目前应用于APTE患者预后的常用指标如D-二聚体等，存在阳性率不高、缺乏特异性等缺点。因此，需要探寻新的预后判断指标，以降低预后不良的发生率，对APTE患者具有重要意义。

DUSP家族是扩展的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族成员之一，因其能脱酪氨酸和丝/素氨酸残基而得名[14]。DUSP1是DUSP家族成员之一，是MKP磷酸酶家族的第一个成员，可通过对丝裂原活化蛋白酶系统进行调控，进而在细胞生长、分化、凋亡及肿瘤发生发展过程中发挥重要作用[15,16]。研究发现，DUSP1可通过介导c-JUN氨基末端激酶取磷酸化抑制心、脑、肺缺血再灌注损伤过程中细胞的凋亡，从而保护脏器[17]。LI等[18]研究发现，GAS5作为一种内源竞争RNA,可通过抑制miR-429来促进DUSP1的表达，从而抑制炎症反应和肺泡上皮细胞MLE-12的凋亡。本研究结果发现，观察组血清DUSP1相对表达水平高于对照组，且随着APTE危险度的增加，血清DUSP1相对表达水平逐渐增加，提示高表达DUSP1可能参与APTE的发生，且与患者病情程度密切相关。进一步分析显示，预后不良组血清DUSP1相对表达水平高于预后良好组，提示DUSP1可能参与APTE进展。分析原因可能为miR-34a-3p在APTE患者中表达下调，促使平均肺动脉压升高，肺动脉壁增厚，miR-34a-3p的表达下调，可负调节DUSP1的表达，并促进肺动脉平滑肌细胞增殖，从而增强肺血管阻力[19,20]。

PESI评分是临床评估APTE患者预后的有效工具，且APTE新治疗指南首次将PESI评分作为评估APTE患者预后和死亡的标准[21]。本研究中，高危APTE患者PESI评分高于中危和低危患者，预后不良组PESI评分高于预后良好组，与既往研究报道一致。进一步相关性分析显示，血清DUSP1与PESI评分呈正相关，进一步提示血清DUSP1参与APTE的进展，且是评价APTE患者预后的有效指标。ROC曲线结果显示，血清DUSP1、PESI评分在预测APTE患者预后中存在一定价值，且血清DUSP1、PESI评分联合检测的预测效能优于单项检测，提示血清DUSP1、PESI评分二者联合可更有效地预测患者预后，可用于辅助临床预测APTE患者预后。

综上所述，APTE患者血清DUSP1相对表达水平升高，且DUSP1的异常表达与APTE病情程度密切相关。血清DUSP1、PESI评分联合检测对APTE患者预后具有较高的预测价值，DUSP1有望成为预测APTE患者预后的血清标志物。然而，本研究为回顾性分析，且纳入样本数量较少，未来可行前瞻性分析并扩大样本量，进一步证实本研究结论，并深入探究血清DUSP1对APTE的具体作用机制。

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基金资助:保定市科学技术研究与发展计划项目(2141ZF085);