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构建诺模图模型预测肝硬化食管胃底静脉曲张出血的风险

2024-07-15 17 上传者：管理员

摘要：目的评估HBV相关肝硬化患者食管胃底静脉曲张出血（EVGB）的风险因素，以构建预测EVGB风险的诺模图模型。方法以2019年1月至2022年1月南通大学附属南通第三医院收治的300例HBV相关肝硬化患者为研究对象，采用单、多变量Logistic回归分析筛选EVGB的风险因素并构建诺模图。通过受试者特征（ROC）的曲线下面积（AUC），评估模型对EVGB风险的识别能力。绘制校准曲线衡量模型预测风险与实际观测风险之间的一致性。结果共131例（43.7%）患者有EVGB史，单、多变量Logistic回归分析显示，腹水（OR=6.186,95%CI 3.286～11.644,P<0.001）、血小板计数（OR=0.983,95%CI0.978～0.989,P<0.001）、血清白蛋白值（OR=0.963,95%CI0.928～0.999,P=0.042）以及血糖水平（OR=1.093,95%CI1.003～1.190,P=0.042）是EVGB的独立风险因素。基于以上变量构建预测肝硬化患者EVGB风险的诺模图，该模型AUC值为0.826(95%CI 0.780～0.872)，提示判别能力良好。校准曲线显示模型预测风险与发生EGVB的实际风险之间具有高度一致性。结论腹水、血小板计数、血清白蛋白和血糖水平与肝硬化EGVB显著相关，基于这些变量构建的诺模图模型对EGVB风险具有良好的预测能力，可能有助于指导医护人员开展精准预防和临床干预。

关键词：
再次出血
出血
肝硬化
诺模图
食管胃底静脉曲张
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食管胃底静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding,EVGB）是肝硬化患者一种严重而致命的并发症[1]。据估测，食管胃底静脉曲张在新诊断的肝硬化患者高达50%，而首次出血事件的年发生率约为5%～15%[2,3]。尽管近年来EVGB的治疗取得了显著进展，每年仍然有超过60%的患者在一年内再次出血，其中15%～20%的患者因再次出血在6周内死亡[4,5,6]。因此，早期识别EVGB风险的肝硬化患者具有极为重要的临床意义。

内镜检查是目前诊断EVGB以及评估出血风险的金标准[7,8]，然而，由于其侵入性和患者的低耐受性，使消化内镜检查的临床应用价值受到一定限制。近年来，各种非侵入性指标，如血小板计数、肝功能Child-Pugh分级、血清胆红素、白蛋白等，被发现可用作评估肝硬化患者首次EVGB或再出血风险的预测因素[9,10,11,12,13]。将这些临床特征与实验室检查指标相结合或许有助于降低肝硬化患者的内镜检查频率，使具有高EVGB风险的群体得到及时的诊断与治疗。诺模图是近年来备受研究人员推崇的一种统计预测模型，它可以将不同预测参数的的风险值转化为便于计算的评分表，以帮助医护人员评估各种临床事件的风险并指导医疗决策[10,14,15]。本研究回顾性分析了HBV相关肝硬化患者EVGB的临床特征与实验室检查特点，旨在构建一个简单、可靠的诺模图模型，帮助医护人员预测EVGB风险并及早开展干预措施。

1、资料与方法

1.一般资料：

对2019年1月至2022年1月南通大学附属南通第三医院收治的HBV相关肝硬化患者进行回顾性筛选，本研究经由我院医学伦理委员会批准并监督执行，由研究的回顾性设计，伦理委员会放弃了知情同意的必要性。在分析之前，已对所有患者的敏感信息进行匿名化处理。

纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)血清HBs Ag阳性，既往曾接受过标准抗病毒治疗至少6个月；(3)肝硬化的诊断基于临床表现、实验室检查、影像学检查或肝穿刺活检确定[16];(4)通过内镜检查确认存在食管胃底静脉曲张。排除标准：(1)其他类型的肝硬化，如酒精性肝硬化、自身免疫性肝硬化、其他类型的病毒性肝炎等；(2)既往因消化道出血行内镜下止血、脾切除、血管栓塞或经颈静脉肝内门体分流术等治疗者；(3)长期服用非选择性β-受体阻滞剂者；(4)临床资料或实验室数据缺失者。

2.观察指标：

收集患者第一次行胃镜检查或内镜下治疗时的临床特征与实验室数据，前者包括年龄、性别、吸烟史、酗酒史、基础疾病（高血压和糖尿病）等，实验室检查包括血常规、凝血功能[国际标准化比值（international normalized ratio,INR）、凝血酶原时间（prothrombin time,PT）]、血生化[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transferase,AST）、血清总胆红素、血清白蛋白、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、血糖]、肾功能（血肌酐、尿素氮）、电解质（血钠、血钾）等。通过Child-Pugh评分评估患者的肝功能状态，EVGB的诊断是基于呕血和（或）黑便的临床表现，或内镜下发现有胃底或食管静脉曲张伴活动性出血，并除外其他可能的出血来源[17]。

3.统计学方法：

数据处理与统计分析使用SPSS23.0软件，连续变量的正态性分布通过KolmogorovSmirnov检验确定，如服从正态分布则以平均值±标准差表示，否则以中位值和四分位数间距（Interquartile range,IQR:P25-P75）描述，统计分析采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。以频数（%）描述分类变量，组间基线特征的比较采用χ2检验或Fisher's精确检验。采用多变量Logistic回归分析筛选肝硬化EVGB的风险因素，相关数据以比值比（Odds ratio,OR）和95%置信区间（confidence interval,CI）展示。根据风险因素的Logistic回归系数构建诺模图模型，计算受试者特征（receiver operation characteristics,ROC）曲线下面积（area under curve,AUC），以评估模型对EVGB风险的识别能力。使用bootstrap方法（重复抽样1000次）进行内部验证，测试预测模型的准确性。通过校准曲线衡量模型预测风险与实际观测风险之间的一致性。预测模型的构建与评价均使用R软件（版本4.2.1）完成，P值<0.05认为具有统计学意义。

2、结果

1.研究队列的基线特征比较：

本研究共纳入300例HBV相关肝硬化患者，平均年龄为（54.0±11.4）岁，其中70.3%(211/300）为男性。根据肝功能Child-Pugh分级，52.0%(156/300）为A级，42.7%(128/300）为B级，5.3%(16/300）为C级。131例（43.7%）患者被确定有EVGB史。比较有、无EVGB患者的基线特征与实验室数据，结果展示出血患者年龄大于非出血患者（P=0.041),48.9%合并腹水，显著高于非出血患者（13.0%,P<0.001）。在出血患者中，38.4%肝功能为Child-Pugh A级，53.4%为B级，8.4%为C级，而在非出血组中，Child-Pugh A、B、C级分别占62.7%、34.3%和3.0%，差异有统计学意义（P<0.001）。在实验室检查方面，与非出血患者相比，出血患者的WBC计数（P=0.001）、PLT计数（P<0.001）、血红蛋白水平（P<0.001）明显减低，而INR(P<0.001）和凝血酶原时间PT(P<0.001）显著延长。另一方面，出血患者血清胆红素（P=0.002）和血糖水平（P=0.014）明显更高，而血清白蛋白值（P<0.001）与血钠浓度（P=0.042）显著低于非出血患者。两组患者在血清AST、ALT、γ-GT、血肌酐、尿素氮等方面未见显著差异（P>0.05）。见表1。

表1研究人群基线特征的比较

表2多变量Logistic回归分析肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的风险因素

2.肝硬化患者EVGB的独立风险因素：

将以上具有显著差异的变量纳入Logistic回归模型，在多因素分析中使用向后选择策略对变量进行筛选。结果显示，腹水（OR=6.186,95%CI 3.286～11.644,P<0.001）、PLT计数（OR=0.983,95%CI 0.978～0.989,P<0.001）、血清白蛋白值（OR=0.963,95%CI 0.928～0.999,P=0.042）以及血糖水平（OR=1.093,95%CI 1.003～1.190,P=0.042）是肝硬化EVGB的独立风险因素。见表2。

3.肝硬化EVGB预测模型的构建与评价：

基于从多变量Logistic回归分析中筛选的显著因素，构建了一个预测HBV相关肝硬化患者EVGB风险的个体化模型。每个变量的评分以诺模图形式展示，将各变量的评分相加计算总分后，即可估测个体的EVGB概率（图1）。ROC曲线展示，该模型预测EVGB风险的AUC值为0.826(95%CI 0.780～0.872），表明判别能力良好。校准曲线显示模型预测风险与发生EGVB的实际风险之间具有高度一致性（图2）。

3、讨论

预防EVGB是肝硬化患者临床管理的主要目标，因此出血风险评估是制定预防干预策略的重要依据。由于肝硬化患者的个体差异，EVGB风险亦各不相同。开发能够准确识别EGVB高危个体的预测模型具有广阔的临床应用前景。本研究选择HBV相关肝硬化患者作为研究对象，分析了有、无EVGB患者的临床特征与实验室数据，结果显示腹水、血小板计数、血清白蛋白值和血糖水平是EVGB的独立风险因素。基于这些变量，我们构建了一种专门针对HBV相关肝硬化患者的诺模模型，以预测个体的EVGB风险。通过内部测试，我们发现该模型对肝硬化患者EVGB风险具有良好预测能力，有助于医护人员开展精准预防和临床干预。

肝功能储备一直被认为是肝硬化EGVB的一个重要危险因素，有研究发现Child-Pugh评分与EGVB风险呈明显正相关[18,19]。也有研究报道，肝硬化EGVB与Child-Pugh评分之间没有显著关联[20]。由于Child-Pugh评分系统涉及一些主观指标（如肝性脑病），这可能增加了预测的不稳定性。相比之下，本研究发现作为Child-Pugh分级评价参数的腹水和血清白蛋白是肝硬化EGVB的独立预测因素。在之前的研究中，肝硬化患者腹水程度及白蛋白减低与EGVB风险增加显著相关[18]，这与我们的结果一致。血小板计数减少与肝硬化EGVB风险之间的关系在此前的报告中亦已得到评估，几项研究显示血小板计数与脾脏厚度或脾脏体积比值减低可用于对肝硬化患者EGVB的风险分层[21,22,23]。在肝硬化患者中，门静脉高压引起的脾功能亢进是血小板减少的主要原因。因此，血小板计数减少反映了脾功能亢进和门静脉高压的严重程度，被认为是预测EGVB风险的重要指标之一[21,24]。除了上述公认的因素外，本研究发现血糖水平也是影响肝硬化患者EGVB的重要风险因素。最近，Liu等[25]在一项由1099名肝硬化患者构成的回顾性队列中发现，患者EGVB风险随血糖水平升高而显著增加，是预测出血的独立风险因素。本研究的临床意义在于，将以上4个参数组合以诺模图的形式直观了解肝硬化患者的EGVB风险，这可能有助于医护人员选择适当的个体化干预策略，从而改善EGVB患者的临床结局。

本研究的局限性：（1）这是一项单中心回顾性研究，潜在的选择性偏移是不可避免的。由于研究设计的局限性，只能证实各变量与肝硬化EGVB风险的关联，而无法明确其因果关系。（2）作为一种预测模型，诺模图评估肝硬化患者EGVB风险的有效性与临床适用性尚需要来自更多外部队列的进一步验证。尽管存在这些局限性，但研究为筛选EGVB高风险个体提供了新的方向。

图1预测肝硬化患者食管胃底静脉曲张破裂出血风险的诺模图

图2诺模图预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血风险的ROC曲线（2A）与校正曲线（2B)

总之，本研究基于腹水、血小板计数、血清白蛋白和血糖水平成功构建了预测肝硬化患者EGVB风险的诺模图，该模型在区分EGVB高危个体方面展示了良好的辨别能力。这些发现或许对肝硬化EGVB具有早期预警意义，帮助医护人员有针对性地开展预防干预措施。

参考文献:

[8]中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会消化内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].中华内科杂志, 2016, 55(1):57-72.

[13]连佳,韩涛,向慧玲,等.肝硬化食管胃静脉曲张出血患者胃镜治疗术后再出血的影响因素分析[J].临床肝胆病杂志, 2021,37(9):5.

[14]门昌君,张国梁,邵娴.基于超声内镜及临床数据预测肝硬化患者出血风险的列线图模型建立[J].中华肝脏病杂志, 2021, 29(8):759-765.

[16]中华医学会肝病学分会.肝硬化诊治指南[J].中华肝脏病杂志,2019, 27(11):20.

[17]中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组.肝硬化门静脉高压症食管､胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)[J].中国实用外科杂志, 2019, 39(12):1241-1247.

基金资助:江苏省卫生和计划生育委员会项目(H2017057);

文章来源:秦相清,朱陈,张海银.构建诺模图模型预测肝硬化食管胃底静脉曲张出血的风险[J].中华消化病与影像杂志(电子版),2024,14(04):330-335.