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中老年人群尿蛋白水平与慢性阻塞性肺疾病发病的关联性研究

2024-07-15 11 上传者：管理员

摘要：目的探索基线尿蛋白水平与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）发病的关系。方法对上海浦东新区40岁以上常住居民开展问卷调查、血样、尿样收集、体格检查和肺功能检查。根据基线尿微量白蛋白/尿肌酐（urine albumin-to-creatinine ratio, ACR）四分位数将观察对象分为4组（0～1.65 mg/g, 1.65～4.89 mg/g, 4.89～10.78 mg/g,≥10.78 mg/g）。采用Cox回归探究ACR水平与中老年人群新发COPD的关系。结果 3 105名调查对象中位随访时间为3.212年(P25～P75:3.102～3.473),共发现116名COPD新发病例，发病密度为10.423/千人年。4组ACR水平发病密度分别依次为7.922/千人年、8.300/千人年、11.419/千人年和13.843/千人年。Cox回归分析显示，随着ACR水平的升高，COPD发病率呈上升趋势（χ2=4.396,P=0.036）。校正性别、年龄、文化程度、工作中是否接触粉尘、儿童期是否发生肺炎、吸烟、COPD家族史、向心性肥胖、糖尿病和高血压等多因素后，以基线ACR水平0～1.65 mg/g为参考组，ACR水平≥10.78 mg/g时，COPD的发病风险是参考组的2.499倍（95%CI:1.460～4.276）。结论中老年人群尿蛋白升高可增加COPD发病风险，早期监测尿蛋白水平有益于COPD预防。

关键词：
COPD
中老年人群
前瞻性研究
尿蛋白
慢性阻塞性肺疾病
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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种多因素疾病，疾病特征是异质性气流阻塞[1,2]。我国40岁以上人群COPD患病率为13.7%[3], COPD已经成为我国第三大死因[4,5]。COPD起病隐匿，人群知晓率低(仅2.6%),肺功能筛查率低(仅9.7%)[6]。

尿蛋白水平反映内皮功能异常，可能是COPD患病的炎症标志物[7,8,9]。临床队列研究发现，28.7%的COPD患者存在尿蛋白升高 [7];尿蛋白/尿肌酐每增加一个单位，COPD 相关住院/死亡率增加26%[9];此外，尿蛋白水平与COPD患者的发病率和全因死亡率呈正相关[10]。基于浦东新区中老年人群队列，旨在探讨尿蛋白水平与COPD发病风险的关系。

1、对象与方法

1.1 资料来源

研究基于浦东新区主要慢性疾病队列的建立及其危险因素探索项目，2016年采用多阶段分层随机抽样的方式选取浦东新区12家街镇(13家社区人群)开展基线调查，于2019年6～12月开展第2次现场调查，样本量计算和抽样方法见既往文章[11]。纳入标准：浦东新区常住人群(有户籍或者有居住证);年龄≥40岁。排除标准：近半年内做胸腹部手术、眼、耳、颅脑手术者；近3个月发生心肌梗死、脑卒中、休克；有肺动脉高压、动脉瘤等；青光眼、前列腺肥大排尿困难者；心率>120次/分；气胸鼓膜穿孔者；孕妇；肺功能检测试验前4周呼吸道感染或24 h内使用过治疗COPD药物者；舒张剂过敏者。

1.2 调查内容与质量控制

该研究采用统一设计的调查问卷，内容包含人口学基本信息、肺功能检测、体格检查、血常规和尿常规等实验室检测。肺功能检测采用COSMED便携式肺功能仪(型号：Pony FX),检测前先根据温度、湿度进行标准校正。该研究的所有调查员均经过统一培训；每场现场结束前质控员对调查问卷进行质控，如出现逻辑错误等问题立即找出调查员进行核对；血液、尿液样本现场收集完成后放入保温箱，冷链送入检测机构，统一由上海市临床检验鉴定合格的三级综合性医院实验室进行检测、质控。

1.3 指标检测、肺功能检查和诊断标准

指标检测：嘱调查对象夜间禁食、禁服降糖药物10 h, 现场抽取空腹静脉血10 mL,并收集晨尿的中段尿5 mL,当天冷链送入检测机构。用酶法测量尿肌酐，免疫比浊法测量尿微量白蛋白。血样同时检测α-抗胰蛋白酶(alpha-eamylase inhibitor, AAT)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等。根据调查对象2016年ACR基线水平的四分位数进行分组(0～1.65 mg/g, 1.65～4.89 mg/g, 4.89～10.78 mg/g, ≥10.78 mg/g)作为尿蛋白评价批标。

肺功能检查：在专业医师指导下完成3次肺功能测量(取成绩最好的一次纳入记录);然后让测试者吸入扩张药物(沙丁胺醇),等待20 min后进行3次扩张后肺功能检查(取成绩最好的一次纳入记录)。

COPD诊断标准：COPD诊断依照慢性阻塞性肺病全球倡议组织(global initiative on chronic obstructive pulmonary disease, GOLD)2023标准[1,2],调查对象吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(forceful expiratory volume in 1 second, FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)≤0.7者或二三级医院诊断ICD10编码为J44,诊断为COPD患者。

1.4 随访及终点事件收集

研究以参与2016年基线调查的调查时间为起点，于2019年6月至12月前采用基线调查同样的方式对人群进行现场随访，同时结合二三级公立医院就诊记录和死亡库信息补充发病情况。新发COPD患者的随访时间以发生COPD的时点为随访终点；未发病调查对象随访时间以2019年调查时间为随访终点。终点事件：随访期间由二三级医院确诊为COPD或肺功能检查结果判断为COPD患者或随访期间确定致死疾病为COPD。

1.5 统计学方法

调查问卷采用Epidata 3.1双录入，数据的清洗使用Microsoft Excel 2016,数据分析检验采用SPSS 22.0。计数资料用率(%)表示，分类变量比较采用卡方检验，双向有序变量采用Kendall′s tau-b 检验。计量资料因不满足正态分布，采用中位数(四分位数间距)进行统计学描述，区组间分析采用Kruskal-Wallis H检验。尿蛋白水平对COPD发病的影响采用Cox回归分析。检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 研究对象的纳入流程

基线调查对象共计5 620名，其中424名慢性肾病患者(去除尿蛋白升高混杂),196名COPD患者；5 000名调查对象进行结局追踪，1 895名因搬迁、电话号码更改、拒访、死亡和存在肺功能禁忌症等原因无法追踪疾病结局，3 105名成功参与随访。

2.2 研究人群的基线信息

5 000名40岁以上非COPD调查对象包含男性1 783(35.66%),女性3 217例(64.34%)。根据基线人群ACR的四分位数分成四组，每组各1 250例。经统计学分析发现，分类有序资料的高年龄组、低文化程度组、高BMI组人群的ACR水平相对较高。分类资料的女性、工作中接触粉尘、向心性肥胖、高血压、糖尿病和高脂血症患者中ACR水平相对较高；而吸烟、做饭、COPD家族史等变量在四组人群的分布差异无统计学意义(P>0.05)。在计量资料中，FEV1、 FVC、AAT和HCY在低ACR水平组相对较高，表明低ACR水平组的肺功能水平相对较高(表1)。

表1 不同水平ACR人群的基线资料[n(%)]

2.3 ACR水平对COPD发病率的影响

随访3 105名调查对象中新发COPD患者116名(医院诊断25名，现场肺功能检查诊断91名),总随访时间为11 128.981人年，中位随访时间为3.212年(P25～P75:3.102～3.473),发病密度为10.423/千人年；其中男性发病密度为12.194/千人年，女性发病密度为9.423/千人年(Cox回归： χ2=1.875,P=0.171);四组ACR水平从低到高的发病密度分别为7.922/千人年、8.300/千人年、11.419/千人年和13.843/千人年，随着ACR水平的升高，COPD发病率呈上升趋势(Cox回归： χ2=4.396,P=0.036)(表2)。

2.4 ACR水平对COPD发病影响的Cox回归分析

此文构建3个模型，模型1仅纳入ACR水平；模型2纳入ACR水平、性别和年龄；模型3经查阅文献[1,2,9,11,12] 和结合现有数据，纳入ACR水平、性别、年龄、文化程度、工作中是否接触粉尘、儿童期是否发生肺炎、吸烟、COPD家族史、向心性肥胖、糖尿病和高血压。模型1分析发现以ACR水平在0～1.65 mg/g为参考组，ACR水平在≥10.78 mg/g时，COPD的发病风险是参考组的1.732倍(95% CI:1.092～3.015);模型2发现，ACR水平≥10.78 mg/g时，COPD的发病风险是参考组的2.278倍(95% CI:1.336～3.886)。模型3发现，ACR水平≥10.78 mg/g时，COPD的发病风险是参考组的2.499倍(95% CI:1.460～4.276)(表3)。

表2 不同ACR水平人群的COPD发病情况

表3 不同ACR水平对COPD发病影响的Cox比例风险分析

3、讨论

此文为浦东新区中老年社区人群组成的前瞻性研究(年龄中位数为61岁),发病密度为10.423/千人年；略高于预测模型估算的发病密度(我国60～64岁年龄组：7.00/千人年)[13];略高于欧洲45岁以上人群发病密度(8.9/千人年)[14]。随着ACR水平的升高，COPD的发病率呈上升趋势，与他国队列研究结果一致[9];ACR水平升高可能增加COPD发病风险，与挪威等国研究结论一致[10,15]。

COPD的发病机制尚不清楚，部分研究认为肺微血管功能障碍与COPD发病机理直接相关[7,8,9,10]。内皮细胞在维持血管健康和正常生理功能方面起着重要的作用；而尿蛋白可反映细胞内皮功能异常，间接反映全身血管功能障碍[15]。因此，尿蛋白可能是COPD患病潜在的相关炎症标志物。

遗传、吸烟、感染、营养不良、老龄化、职业暴露、空气污染等是COPD常见的危险因素[1,13],支持尿蛋白升高是COPD的危险因子。新发患者主动去医院检查仅占21.55%,COPD及时诊断率较低。有效的自我管理策略可减少疾病负担，改善生活质量。浦东新区已经试点对COPD患者进行管理，新区标化死亡率为22.35/10万，在国内处于较低水平[5,16,17,18,19,20,21,22,23]。

该研究区域分布包含城市、城郊结合和农村地区，具有一定代表性。因慢性肾病患者的ACR水平较高，在人群入组时去除。部分街镇因规划存在动迁、搬迁等情况，失访率较高。但经分析基线失访和随访对象的信息发现，与随访对象相比，除非高血压患者失访率更高外，其他基线信息无明显差异。

综上，尿蛋白水平增加COPD的发病风险，尿蛋白可能是COPD潜在的相关炎症标志物。建议应重点针对COPD高危人群和患者开展健康教育和早期干预。

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基金资助:浦东新区卫生健康委员会卫生计生科研项目青年科技项目(PW2020B-19);

文章来源:宋家慧,王小楠,刘庆平,等.中老年人群尿蛋白水平与慢性阻塞性肺疾病发病的关联性研究[J].公共卫生与预防医学,2024,35(04):11-15.

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