自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是一组具有器官特异性的人体自身免疫性疾病之一。AITD主要包括:毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)和自身免疫性甲状腺炎(autoimmunethyroiditis,AIT),后者包括桥本甲状腺炎和萎缩性甲状腺炎。近年来AITD发病率逐渐上升,约为5%[1],且在性别上有明显差异,女性患者多于男性患者。AITD的发病与诸多因素有关,比如环境因素(吸烟、辐射、感染等)、遗传易感性和肠道菌群失调等。

西医对于甲状腺激素水平正常、仅甲状腺自身抗体阳性的AITD,缺乏有效干预手段,以定期复查甲功为主,对于甲功异常的AITD主要以补硒限碘治疗、激素免疫治疗、甲状腺激素替代治疗和抗甲状腺药物干预治疗为主[2-3],虽能发挥一定疗效,但存在药物不良反应。此外还有免疫调节、维生素D补充等治疗方式[4],效果有待于进一步论证。

AITD在古代并无自身免疫性甲状腺疾病之名的记载,因其病位在甲状腺,故可归为“瘿病”范畴。中医治疗AITD具有独特的优势。姜敏教授从事中医临床35年,是第三批全国优秀中医临床人才,北京市优秀名中医,北京市名老中医师承指导老师。姜敏教授提出基于“三辨模式”防治AITD,结合“辨病期-辨体质-辨证型”诊疗模式,缓解患者临床症状,改善预后,达到了较为理想的治疗效果,具有临床借鉴价值。

1、气、痰、瘀致AITD

《严氏济生方》曰“大抵人之气血,循环一身,常欲无滞留之患,调摄失宜,气凝血滞,为瘿为瘤”[5],现代多数医家认为气滞、痰凝、血瘀为AITD的三大病机。肝气过盛,脾胃被克制,运化失常,痰湿内生,AITD的发病过程中最关键的病理因素就是痰邪,其可随气机升降,涉及全身,久必致气滞血瘀,从而导致AITD的发生[6-7]。

姜敏教授认为AITD的病位主要在肝脾,主要病机为气滞、痰凝、血瘀壅结于颈前。患者情志不遂,肝郁气滞,肝失条达,横乘脾土,脾失健运,津凝痰聚,痰气搏结颈前,日久可引起血脉瘀阻,进而气、痰、瘀三者合而为患。

1.1 肝郁脾虚为本

肝脏藏血而主疏泄,肝调节气机的升降出入。百病皆生于气,若肝气不舒,气机郁滞,则会导致肝失疏泄、气机紊乱、水液停聚、痰浊内生等,《诸病源候论·瘿候》记载“瘿者,是气结所成”[8],提示平素情绪易怒是诱发本病的重要因素之一。脾为后天之本,主运化水谷精微,使之濡养他脏。《素问·奇病论篇》载“夫五味入口,藏于胃,脾为之行其精气……”[9]75。叶天士尤为强调脾的重要性,曰“盖脾气下陷固病,即使不陷,而但不健运,已病矣”[10]。若脾失健运,则脾不能为胃行其津液,津液不得输布,气血生化不足。肝与脾在疏泄与运化上相互为用。肝主疏泄,为脾运化水谷提供必要的保证,正如张锡纯《医学衷中参西录》所云“盖肝之系下连气海,兼有相火寄生其中……为其寄生相火也,可借火生土,脾胃之饮食更赖之熟腐”[11]。反之,肝得脾所输布的水谷精微滋养,才能使疏泄功能正常运行。肝脾相互配合,肝舒脾健,气血充足。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》曰“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”[12]3。若肝失疏泄则会导致脾的运化功能失常,肝郁乘脾,致脾失健运,则水湿内停,湿聚成痰,停留于经络,最终发展为AITD。姜敏教授通过临床观察64例AITD患者发现,75%的AITD患者具有气郁体质,临床表现为忧思郁结或焦虑不安,从而导致肝失条达、脾失健运。

1.2 痰瘀互结为标

《素问·经脉别论篇》载“饮入于胃,游溢精气,上输于脾。脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。水精四布,五经并行”[9]37,强调了脾在全身水液代谢中的重要作用。李中梓《医宗必读·痰饮》载“脾为生痰之源”[13],肝郁脾虚,脾失健运,津液不得正常输布,则聚而为痰。痰饮久留,气机受阻,阻碍机体气机,妨碍血液运行则生血瘀。且痰与瘀可以相互转化。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》载“血不利则为水”[12]58,《血证论》中唐容川有言“血病而不离乎水者也”“水病而不离乎血者也”“血积既久亦能化为痰水”[14]。瘀血阻滞,气机不畅,津液输布障碍,进一步加重了痰饮的产生。AITD患者肝郁脾虚、气机郁结,影响体内津液正常输布,痰、气聚结于颈前,久病则入血分或伤及血络,则见痰瘀互结。

2、AITD的三个病期

AITD往往早期无特殊表现,发病较为隐匿,随着病情进展,出现甲功异常时可表现出甲亢或甲减症状。故多数医家将AITD分期论治。Effraimidis等[15]认为AITD包括四个病期:遗传易感期、甲状腺抗体阳性期、亚临床甲状腺功能异常期和临床甲状腺功能异常期。姜敏教授认为自身免疫性甲状腺疾病中医分类可分为三个病期:遗传易感期、抗体阳性期、甲功异常期。结合患者症状体征及甲功结果判断患者处于什么阶段,从而指导AITD的阶梯式治疗。

2.1 遗传易感期

遗传易感期的AITD患者实验室检查可见甲状腺激素及甲状腺自身抗体均正常,但有发展为AITD的风险。患者可没有明显症状表现,但AITD的发生与遗传因素、环境因素等密切相关[15],故应早期防治。Beumer等[16]研究发现,在甲状腺抗体异常之前,患者可能没有明显症状,AITD家族中甲状腺功能正常的女性的血清组织重塑因子、生长因子、趋化因子、血管黏附分子和细胞因子水平可表现出异常,证明其有发展为AITD的可能。《黄帝内经》曰“不治已病治未病,不治已乱治未乱”[9]4,姜敏教授认为早期干预遗传易感期的AITD患者能够阻止其甲状腺自身抗体转阳。

2.2 抗体阳性期

抗体阳性期的AITD患者甲状腺功能正常,但是甲状腺自身抗体如甲状腺过氧化物酶抗体(素thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、促甲状腺激受体抗体(和球t h蛋yr o白tro抗ph in体r e(ceptor antibody,TRAb)甲状腺)thyroglobulin a n酸tib ody,TGAb可出现异常。或是三碘甲状腺氨(游离甲状腺素(free triiodothyron,ine 3,FT3)、free thyroxine 4FT4)正常,单纯促甲状腺素(thyroi降ds低tim(亚ula临tin床g h甲or亢mo)n的e,同TS时H)升高(亚临床甲减)或者伴有甲状腺自身抗体的异常[17]。

中医体质是人类在生长、发育过程中所形成的与自然、社会环境相适应的人体个性特征,体质类型影响疾病的倾向性。抗体阳性期的AITD患者体质多为偏颇体质。姜敏教授临床观察发现抗体阳性期的AITD患者体质多为气郁质,其次为阳虚质或气虚质。气郁体质患者平素多急躁易怒或精神压力过大,从而易致甲状腺自身抗体或甲状腺激素升高[18],最终导致AITD的发生。且姜敏教授认为气郁质兼阳虚质或气虚质患者易发展为甲亢,气郁质兼痰湿质或阴虚质患者易发展为甲减。王小龙等[19]研究发现,60例甲功正常的桥本甲状腺炎患者中,以气虚质、气郁质和阳虚质较为多见,气虚质占19.42%,气郁质占17.27%,阳虚质占15.83%。姜敏教授的临床观察与业界专家多有一致。吴晶[20]研究发现,68例毒性弥漫性甲状腺肿患者中,以湿热质较多见(占38.24%),其次为气郁质(占35.29%)和痰湿质(占23.53%),68例患者中男性以湿热质为多见(占66.67%),女性患者则以气郁质多见(占57.14%)。由此可见,抗体阳性期的AITD患者多有偏颇体质,调节患者的体质,使其达到“阴平阳秘”的状态,对于预防AITD病情进展具有重要意义。

2.3 甲功异常期

甲功异常期的AITD患者甲状腺激素水平出现异常。主要包括了Graves病引发的甲状腺功能亢进(FT3、FT4升高,TSH下降)和慢性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退(FT3、FT4下降,TSH升高),两者皆可伴有甲状腺自身抗体的异常。甲状腺超声检查则提示伴或不伴甲状腺囊性弥漫肿大[21]。

甲亢者主要有口干口渴、心烦易怒、汗出较多、食欲亢进、失眠等表现,初期证候多为肝郁火旺型,病久则虚实夹杂,出现气郁痰阻证、痰结血瘀证等。甲减者主要有乏力神疲、食欲减退、头晕昏蒙、畏寒肢冷等表现,患者多为脾阳虚证,后期可发展为脾肾阳虚和阳虚水泛等证型。魏军平教授临床研究发现,处于甲减阶段的桥本甲状腺炎患者肝郁脾虚证占40.29%[22]。张冰教授认为肝郁脾虚证主要见于桥本甲状腺炎患者中处于甲状腺功能正常及亚临床甲减阶段的患者[23]。

3、“辨病期-辨体质-辨证型”阶梯式防治AITD

“三辨模式”即“辨体-辨病-辨证”诊疗模式,最早由国医大师王琦于2005年提出。辨体论治即对疾病的防治措施和治疗手段应建立在对体质辨识的基础上,充分考虑人的体质特征,并针对体质特征采取相应的治疗措施。辨病是以疾病全过程的病理特点与规律为目标,是从总体上对某一疾病发生、发展规律的认识。辨病包括辨中医之病和辨西医之病。辨证是以“病”过程中的某一阶段为目标,是总结疾病的某一阶段的病理特点与规律,目的是探讨疾病在某一阶段的脏腑气血阴阳盛衰的状况,并概括该阶段疾病对机体所造成的影响。辨证重视疾病的差异性,体现个性化的治疗。

姜敏教授将“三辨模式”运用于自身免疫性甲状腺疾病的防治中,并形成了“辨病期-辨体质-辨证型”的新“三辨模式”。三者结合构成了完整的AITD临床诊疗模式,体现了整体性和个体化结合的中医临床思维。对于AITD患者,先根据甲功结果辨病期,遗传易感期患者则以合理运动、调理饮食和情志为主;抗体阳性期患者则辨体论治,根据患者体质差异,个体化治疗;甲功异常期患者则在辨体质的基础上,进行辨证论治。

3.1 遗传易感期———调畅情志,节制饮食,适度运动

AITD的发生与遗传易感性密切相关[24]。对于遗传易感期AITD患者,尤其是有AITD家族史的患者,治疗重点在于“调畅情志,节制饮食,适度运动”,扶助正气以防御各种致病因素的侵袭,最大程度上减缓其发展为AITD,此亦体现出了中医“治未病”的理念。情志因素对疾病的发生有重要作用,陈无择在《三因极一病证方论》中说“七情人之常性,动之则先自脏腑郁发,外形于肢体”[25]。调畅情志即保持积极乐观的情绪,避免情志刺激,使七情调和。节制饮食即遗传易感期AITD患者应避免饮食过饱,少食生冷、油腻,否则易阻滞脾胃[17]。在此基础上结合适度运动,可降低AITD的发生率。

3.2 抗体阳性期———辨体质,调体质

姜敏教授认为抗体阳性期AITD患者体质多为气郁质,其次为阳虚质或气虚质。气郁质患者平素情绪波动大,临床可表现为急躁易怒或忧郁寡欢,常叹息,甚则胁肋胀痛等,治以疏肝解郁,以逍遥散为基础方加减治疗。逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》,方中君药为柴胡,臣药为当归、白芍,佐药白术、茯苓、甘草、薄荷,诸药合用共奏疏肝解郁、调和肝脾之功。研究表明逍遥散的有效成分可能直接作用于免疫系统,或是通过作用于神经递质、细胞因子及其受体间接作用于免疫系统而影响淋巴增殖反应[26]。目前认为桥本甲状腺炎的发病与Th1/Th2、Treg/Th17等T细胞间的平衡紊乱以及自然杀伤细胞免疫活性异常密切相关[27]。有研究发现白芍总苷通过调节Treg/Th17免疫平衡,显著增高Treg/Th17,降低Th17比例,从而降低TGAb的滴度水平,有利于AITD的转归[28]。阳虚质患者临床特点为:畏寒肢冷、少气懒言、面色无华、月经稀少或闭经等,治以补肾助阳,软坚散结,方选金匮肾气丸加减。方中地黄、山茱萸、附子、牡丹皮、泽泻、山药、茯苓、桂枝共奏温补肾阳之功。气虚质患者常表现为气短懒言、常自汗出、腰膝酸软等,治以补中益气,方用四君子汤或补中益气汤。

3.3 甲功异常期———分亢减,辨证型

姜敏教授认为AITD患者甲亢初期证候多为肝郁火旺型,病久虚实夹杂,临床证候类型表现多样化,可表现为肝火犯胃型、气郁痰阻型、痰结血瘀型等。以清肝降火、化痰散瘀为治疗总则,方选龙胆泻肝汤为基础方加减,伴颈前肿大者加夏枯草、浙贝母以化痰软坚。甲减患者多为脾阳虚证,后期可发展为脾肾阳虚和阳虚水泛。早期治以益气健脾为主;中后期治以健脾温阳为主。以四逆散合理中汤为基础方加减治疗,伴水肿者加茯苓、淫羊藿等利水化湿。针对AITD的并发症比如甲亢性心脏病,可在抗甲状腺药物等治疗的基础上,依据气结、火旺、痰聚、瘀血等证候,治以疏肝解郁、理气化痰、滋阴降火、养心安神。

4、医案举隅

患者,女,34岁,2022年3月15日初诊。患者自述从2年前开始善太息,时有乏力气短、心悸,双侧颈部不适,自觉有痰卡在喉中,时有咽痛,晨起口干,月经量多,经前乳房胀,双手持物颤动。纳可,眠欠安,多梦易醒,便黏,日一行。舌红苔白有齿痕,脉弦滑。甲状腺激素及甲状腺自身抗体检测结果:T45.92μg/dL,T384.9 ng/d L,TSH2.06μIU/m L,FT32.73 pg/m L,FT41.12 ng/d L,TPOAb95.17 IU/m L,TGAb290.20 IU/m L,TRAb0.94 IU/L。体质辨识报告:气郁质兼痰湿质。诊断:桥本甲状腺炎抗体异常期,气郁体质兼痰湿体质,气郁痰阻证。治宜疏肝理气化痰。方选逍遥散合二陈汤加减。药物组成为:柴胡10 g,白芍30 g,白术12 g,炙甘草9 g,当归15 g,茯苓12 g,黄芩12 g,山药20 g,龙骨15 g(先煎),牡蛎15 g(先煎),大枣20 g,法半夏9 g,夏枯草10 g,桔梗10 g,牡丹皮10 g。共7剂,每日1剂,水煎服,早晚分服。嘱调情志,规律作息。

2022年3月23日二诊,患者诉善太息较前好转,乏力、气短、颈部不适略有好转,仍有手抖,做精细工作时明显。前方去茯苓、法半夏、夏枯草、桔梗、牡丹皮,加炙黄芪30 g,苏木20 g,桂枝9 g,桑枝12 g,蒲公英20 g,地龙20g,干益母草15 g,伸筋草15 g。共14剂,每日1剂,水煎服,早晚分服。

后继续在上方的基础上加减用药,患者症状逐渐好转。

2022年5月11日复诊,患者乏力、气短诸症好转,手抖略有缓解,甲状腺激素及甲状腺自身抗体检测结果:T47.350μg/dL,T3106.3 ng/d L,TSH2.710μIU/m L,FT33.260 pg/m L,FT41.200 ng/dL,TPOAb32.55 IU/m L,TGAb150.30 IU/m L,TRAb0.87 IU/L。

按:本例患者TPOAb及TGAb明显升高,辨病期为桥本甲状腺炎抗体异常期。患者因工作压力大,情志抑郁,肝气不舒,肝失条达,故见善太息、经前乳房胀;肝气不舒再加上过劳伤气,故见时有乏力气短、心悸,多梦易醒;肝气郁结影响体内津液正常输布,痰、气聚结于颈前,故见双侧颈部不适,自觉有痰卡在喉中;气郁日久化火,故见时有咽痛,晨起口干;痰气结聚,影响津液正常输布,四肢筋脉失濡故见双手持物颤动。该患者为桥本甲状腺炎抗体异常期,体质为气郁体质兼痰湿体质,辨证为气郁痰阻证。治以疏肝理气化痰为法。方选逍遥散合二陈汤加减。初诊方中以逍遥散为基础,疏肝理气以治本,配以二陈汤除湿化痰以治标,再加黄芩、夏枯草、牡丹皮等清肝降火,针对患者心悸、多梦易醒,予龙骨、牡蛎镇心安神,平肝潜阳。诸药通用,达到了疏肝健脾化痰的目的。二诊患者服药后乏力、气短、颈部不适略有好转,仍有手抖,针对气短加用黄芪健脾补中,针对颈部不适予蒲公英散结,针对双手颤抖予伸筋草、地龙舒筋活络。后据证调方,患者诸症缓解。此外姜敏教授注重生活调护,嘱患者调畅情志、规律作息,以避免疾病反复。

5、结语

AITD为常见的甲状腺疾病,发病率逐年上升,AITD早期发病隐匿、无明显症状,在不同阶段则呈现出不同的临床特点,姜敏教授继承发展了王琦院士的“三辨模式”,将其运用于AITD的防治中,形成了针对AITD的“辨病期-辨体质-辨证型”的阶梯式防治模式。遗传易感期患者宜调畅情志、节制饮食、适度运动;抗体阳性期患者宜辨体质、调体质;甲功异常期患者宜分亢减、辨证型。此新“三辨模式”充分发挥了中医在AITD治疗中的作用,拓宽了中医治疗思维,具有较强的临床推广价值。

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文章来源:马思懿,杨涛,王国玉,等.基于“三辨模式”阶梯式防治自身免疫性甲状腺疾病[J].中国中医基础医学杂志,2024,30(10):1779-1782.