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卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床观察
摘要：目的 观察卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床疗效和安全性。方法 选择我院2020年3月-2021年11月收治的60例晚期肝癌患者，将其按随机数字表法分为研究组和对照组，每组各30例。对照组患者给予甲苯磺酸索拉非尼片（0.4g,bid，口服），研究组患者在对照组用药的基础上给予注射用卡瑞利珠单抗（200 mg，每3周1次，静脉滴注），所有患者均治疗至疾病进展或发生不可耐受的副反应时停止治疗。比较两组患者的临床疗效、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、1年生存率，记录两组患者治疗期间的不良反应及研究组患者的免疫相关不良事件发生情况。结果 研究组患者的客观缓解率显著高于对照组（36.7%vs 13.3%,P<0.05），中位OS和中位PFS均显著长于对照组（OS:12.6个月vs 7.9个月；PFS:8.2个月vs 5.3个月，P<0.05）。两组患者的1年生存率及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高、皮疹或皮肤瘙痒、食欲减退、腹泻、乏力、高血压发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组患者发生的免疫治疗相关不良事件主要包括反应性毛细血管增生症21例（70.0%）、甲状腺功能减退6例（20.0%）、免疫相关性肺炎1例（3.3%），经对症治疗后均有所好转或可耐受。结论 卡瑞利珠单抗联合索拉非尼可有效控制和延缓晚期肝癌患者的病情进展，延长患者生存时间，且不良反应可耐受。
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肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一。近年来，我国肝癌发病率呈现上升趋势，其发病率仅次于胃癌、肠癌及食道癌等消化系统恶性肿瘤[1]。分子靶向药物是针对恶性肿瘤病理生理发生、发展的关键靶点进行干预的药物，是目前临床治疗晚期肝癌的主要手段之一，常用药物包括仑伐替尼、索拉非尼等。但有研究发现，使用单一分子靶向药物治疗晚期肝癌的客观反应率较低：仑伐替尼的客观反应率为14%～54%[2]，索拉非尼的客观反应率为30%左右[3]。临床实践发现，仑伐替尼可用于索拉非尼耐受较差或不耐受的晚期肝癌患者，因此临床通常将索拉非尼作为治疗肝癌，尤其是晚期肝癌或者远处转移性肝癌的第一选择。
免疫检查点抑制剂是一种免疫治疗新方法，可通过改善肿瘤周围免疫微环境、激活免疫细胞活性来达到抗肿瘤目的，目前已成为恶性肿瘤的临床研究热点，其中最具代表性的是程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1）/程序性死亡受体配体1(programmed death receptor ligand-1,PD-L1）抑制剂[4]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发及生产的PD-1单克隆抗体，已在晚期食道癌、胰腺癌、肝癌及肺癌等多种恶性肿瘤的辅助治疗中取得显著疗效[5,6]。
虽然索拉非尼、卡瑞利珠单抗单药用于晚期肝癌有一定的治疗效果，但单一用药已不能满足晚期肝癌的治疗需求，亟须探索新的治疗策略。索拉非尼与卡瑞利珠单抗具有不同的抗肿瘤机制，为进一步探索不同作用机制的两种药物联合是否对晚期肝癌具有协同抗肿瘤效果，本研究观察了卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性，旨在为晚期肝癌的临床治疗提供参考。
1、资料与方法
1.1 纳入与排除标准
本研究患者的纳入标准为：（1）符合《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》[7]中的诊断标准；（2）肝功能ChildPugh分级为A级或B级；（3）符合巴塞罗那肝癌临床分期中的晚期肝癌分期标准；（4）年龄18～80岁；（5）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）评分<2分；（6）影像学检查有≥1个可测量病灶；（7）无自身免疫性疾病。
本研究患者的排除标准为：（1）合并其他恶性肿瘤，既往接受过免疫治疗者；（2）合并严重心、肾功能衰竭者；（3）合并有不可控性高血压或糖尿病者；（4）对本研究所用药物过敏或不耐受者。
1.2 研究对象
选择我院2020年3月-2021年11月收治的晚期肝癌患者60例，将其按随机数字表法分为研究组和对照组，每组各30例。两组患者的性别、年龄、ECOG评分、肿瘤直径、既往史等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，审批号：临床研究伦审（2020）第（20200256）号。所有患者或其家属均签署了知情同意书。
表1 两组患者的一般资料比较
1.3 用药方法
对照组患者给予甲苯磺酸索拉非尼片（德国Bayer AG公司，规格0.2 g/片，国药准字HJ20160201)0.4 g，口服，每日2次。研究组患者在对照组用药的基础上给予注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，规格200 mg/瓶，国药准字S20190027)200 mg，静脉滴注，每3周给药1次。所有患者均治疗至疾病进展或发生不可耐受的副反应时停止治疗。
1.4 疗效判定标准
参照转移性肝癌评估方法[8]，以及磁共振成像及计算机断层扫描检查结果将疗效分为完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（partial remission,PR）、稳定（stable disease,SD）和进展（progressive disease,PD）。CR：目标病灶动脉期增强显影消失，且维持4周以上；PR：目标病灶动脉期增强显影直径总和缩小≥30%，且维持4周以上；SD：未达PR或PD标准；PD：目标病灶动脉期增强显影直径总和增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。
1.5 观察指标
记录两组患者的无进展生存期（progression-free survival,PFS）、总生存期（total survival,OS）、1年生存率及治疗期间两组患者的不良反应及研究组患者的免疫治疗相关不良事件发生情况。PFS指治疗开始至病情出现进展、死亡或末次随访（2023年1月）的时间；OS指治疗开始至出现死亡或末次随访（2023年1月）的时间。患者的不良反应参照《常见不良事件评价标准（CTCAE)5.0版》[9]进行评价，其中1～2级为轻度不良反应，≥3级为严重不良反应。研究组患者的免疫治疗相关不良事件参照《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》[10]进行评价。
1.6 统计学方法
采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数[M(P25,P75）]表示，组间比较采用U检验；计数资料以例数或率表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制PFS、OS曲线并计算95%置信区间（confidence interval,CI）。检验水准α=0.05。
2、结果
2.1 两组患者的临床疗效比较
研究组患者的客观缓解率显著高于对照组（P<0.05）。结果见表2。
表2 两组患者的临床疗效比较
2.2 两组患者的生存时间比较
研究组患者的中位OS为12.6个月（95%CI为8.8～14.1个月）、中位PFS为8.2个月（95%CI为6.9～10.4个月）均显著长于对照组（OS为7.9个月，95%CI为5.6～11.7个月；PFS为5.3个月，95%CI为4.1～6.7个月）（P<0.05）。结果见图1。
图1 两组患者的生存曲线
2.3 两组患者的1年生存率比较
研究组有12例患者的生存时间超过1年，1年生存率为40.00%；对照组有10例患者的生存时间超过1年，1年生存率为33.33%。两组患者的1年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.4 两组患者的不良反应发生率比较
治疗期间，两组患者ALT和AST升高、乏力、食欲减退、腹泻、高血压、皮疹或皮肤瘙痒发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。经对症治疗后，两组患者的上述不良反应症状均有所缓解。
表3 两组患者的不良反应发生率比较
2.5 研究组患者的免疫治疗相关不良事件发生情况
研究组患者发生的免疫治疗相关不良事件主要包括反应性毛细血管增生症21例（70.0%）、甲状腺功能减退6例（20.0%）、免疫相关性肺炎1例（3.3%）。经对症治疗后，患者发生的甲状腺功能减退、免疫相关性肺炎有所好转；虽然反应性毛细血管增生症未缓解，但仍在可耐受范围内。
3、讨论
目前，晚期肝癌多采用非手术治疗，包括局部消融、TACE、免疫治疗、放射治疗及分子靶向治疗等。2020年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》将分子靶向治疗作为原发性肝癌的一线治疗方案，该方案已在晚期肝癌的治疗中发挥了重要作用[11]。索拉非尼是治疗晚期不可切除肝癌的一线靶向治疗药物，具有双重抗肿瘤作用：一方面，其能通过阻断由促分裂素原活化蛋白激酶介导的信号通路来抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，其还可通过抑制恶性肿瘤血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）等的活性来抑制肿瘤血管因子水平升高及肿瘤生长，从而发挥控制病情进展的作用。尽管索拉非尼能有效延长晚期肝癌患者的OS，但其单独用药的效果欠佳，朱帝文等[12]研究指出，索拉非尼单药用于晚期肝癌患者的客观缓解率仅为15.00%，这提示索拉非尼用于晚期肝癌的疗效仍有较大的提升空间。
卡瑞利珠单抗可通过与PD-1结合，阻断晚期肝癌患者体内PD-L1、PD-L2表达，从而解除因PD-L1、PD-L2高表达导致的肝组织肿瘤细胞免疫逃逸，恢复免疫系统监视与杀伤肝组织肿瘤细胞的功能；此外，卡瑞利珠单抗还可通过阻断肝组织肿瘤细胞VEGFR的形成来发挥抗肿瘤作用[13,14]。本研究探讨了卡瑞利珠单抗与索拉非尼的协同抗肿瘤作用，结果显示，治疗后两组患者虽然均无患者达到CR标准，但研究组患者的客观缓解率显著高于对照组，中位OS和中位PFS均显著长于对照组。这表明，与单用索拉非尼比较，卡瑞利珠单抗联合索拉非尼可提高晚期肝癌患者的客观缓解率，延长患者的生存时间，该结果与Chamberlain等[15]的研究结果一致。这可能是由于索拉非尼具有抗血管生长活性，减弱了肿瘤微环境对机体的免疫抑制效应，同时卡瑞利珠单抗联合索拉非尼后，两者共同发挥协同增益效应，降低了肿瘤细胞免疫逃逸发生率，从而大大提高了对患者病情的控制效能，延长了患者的生存时间。刘演等[16]研究指出，作为酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼给药后虽起效迅速，但其疗效持续时间相对较短，且给药后易出现耐药，单独给药难以控制疾病进展，而卡瑞利珠单抗的药效持续时间长，联合用药后可延长患者的药效持续时间，进而使患者获益更多。
相关报道指出，索拉非尼的不良反应主要表现为消化道症状、皮肤反应、肝功能异常等[17]。本研究中，两组患者治疗期间的不良反应主要表现为ALT和AST升高、乏力、食欲减退、腹泻、高血压、皮疹或皮肤瘙痒等，但两组患者上述症状的发生率比较，差异均无统计学意义，与杨建奇等[18]和安文等[19]的研究结果类似。这提示，卡瑞利珠单抗联合索拉非尼并未增加晚期肝癌患者的不良反应发生风险。虽然研究组患者出现了反应性毛细血管增生症、甲状腺功能减退、免疫相关性肺炎等免疫治疗相关不良事件，但经治疗后均有所好转或可耐受。另有报道指出，PD-1单克隆抗体在抑制肿瘤细胞免疫逃逸的同时，也可能增加对患者正常组织和器官的免疫作用，从而引起免疫相关不良事件的发生[17]。因此，笔者建议临床在联合用药时，应密切关注患者全身症状及各项生化检查结果，以保证临床治疗效果和安全性。
综上所述，卡瑞利珠单抗联合索拉非尼可有效控制和延缓晚期肝癌患者的病情进展，延长患者生存期，且不良反应可耐受。由于本研究纳入的样本量较小，所得结论尚需大样本研究进一步证实。
参考文献:
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基金资助:江西省卫生健康委科技计划项目(No.202140597);
文章来源:邹瑜斌,杨灵,肖池金.卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床观察[J].中国药房,2024,35(12):1522-1526.
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