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小剂量利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病发生感染影响因素

2024-09-12 76 上传者：管理员

摘要：目的:对小剂量利妥昔单抗(RTX)治疗视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)发生感染的相关因素进行分析，为预防病人感染提供依据。方法:选择2014年1月—2022年6月就诊于山西医科大学第一医院使用小剂量RTX治疗NMOSD的65例病人作为研究对象。收集病人的临床特征及实验室指标，通过门诊、电话随访了解病人有无感染发生，分为感染组与非感染组，对相关因素进行统计学分析。结果:65例病人中，有20例发生感染，感染率为31%,年龄、高血压、糖尿病、使用过免疫抑制剂、行走功能障碍、睡眠障碍及排尿障碍(P<0.05)为感染发生的危险因素。多因素Cox回归分析显示，睡眠障碍[HR=6.527,95%CI(1.955,21.798),P=0.005]、排尿障碍[HR=19.441,95%CI(1.365,12.950),P=0.015]是小剂量RTX治疗NMOSD发生感染的危险因素。结论:小剂量RTX治疗NMOSD病人发生感染与睡眠障碍、排尿障碍密切相关。

关键词：
利妥昔单抗
感染
水通道蛋白4抗体
耗竭B细胞
视神经脊髓炎谱系疾病
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视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)多以严重视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为临床表现，好发于青壮年，女性居多，发病机制主要与水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)相关。流行病学数据显示，NMOSD患病率在全球各地区为每年0.5/10万～10.0/10万，2020年我国发布了基于住院登记系统的数据，NMOSD发病率约为每年0.278/10万[1]。利妥昔单抗(RTX)通过短期耗竭B细胞后控制疾病进展的同时恢复残疾状态。在2015年国际诊断标准中，推荐RTX治疗剂量为静脉输注375mg/m2,每周1次，连续4周，375mg/m2维持治疗或1 000mg两次，1g维持治疗[2]。国内探索的小剂量RTX治疗证明可控制疾病复发及进展[3-4],但临床接诊过程中发现仍有不同类型的感染事件发生造成疾病复发、残疾进展，但对感染发生的危险因素了解较少，未做到及时预防。本研究通过分析小剂量RTX治疗NMOSD发生感染的危险因素，预测感染发生的风险，为早期预防感染提供临床依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2014年1月—2022年6月就诊于山西医科大学第一医院使用小剂量RTX治疗的NMOSD病人65例作为研究对象，并分为感染组与非感染组。纳入标准：符合2015年国际NMOSD诊断标准[2];随访时间为病人第1次使用RTX时间至随访结束；使用小剂量(100mg/10mL)RTX300mg。排除标准：因各种原因停止使用RTX,改为其他免疫抑制剂者；抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体(MOG-IgG)相关疾病；失访病人。

1.2研究方法

1.2.1资料收集

采用回顾性病例对照研究方法，收集病人入院时的临床信息，包括性别、年龄、高血压、糖尿病、血脂异常、焦虑、抑郁、骨质疏松、其他免疫病；发病时有无使用丙种球蛋白、发病年数、发作次数；RTX的使用时间、使用次数、总剂量；AQP4-IgG,免疫球蛋白IgA、IgG、IgM,淋巴细胞亚群、B细胞百分比、其他免疫抗体、乙肝病毒抗体、结核抗体、尿常规等实验室数据。

1.2.2电话或门诊随访

了解病人是否患行走功能障碍、排尿障碍、睡眠障碍及吞咽困难，既往是否使用过其他免疫抑制剂，使用RTX之后是否出现过感染事件，有无新发心脑血管疾病、肿瘤等。

1.3统计学处理

采用SPSS25.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，采用t检验；不符合正态分布的定量资料以中位数或四分位间距[M(Q1,Q3)]表示，采用非参数Wilcoxon秩和检验。定性资料以例数或百分比(%)表示，采用χ2检验。Cox回归分析进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1临床特征及实验室指标

共纳入65例病人，其中，男8例(12%),女57例(88%);年龄17～76(45.63±16.5)岁；AQP4-IgG阳性34例(52%);感染组20例，非感染组45例。随访时间为2个月至8年(中位时间为2年),发病年时间为0～40年，中位时间为7年。感染距最后1次输注RTX为0～16个月，0～5个月出现感染的病人12例(60%)。感染类型：泌尿道感染8例(40%),呼吸道感染4例(20%),骨髓炎1例(5%),梨状肌脓肿1例(5%),不明原因发热4例(20%),死亡(感染致多器官衰竭)2例(10%)。感染组与非感染组年龄、高血压、行走障碍、排尿障碍、睡眠障碍及使用免疫抑制剂比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1研究对象临床特征及实验室指标

2.2发生感染的多因素Cox回归分析

以是否发生感染为因变量，以年龄、糖尿病、高血压、行走障碍、排尿障碍、睡眠障碍及使用免疫抑等为自变量进行Cox回归分析，结果显示，睡眠障碍、排尿障碍为NMOSD病人使用小剂量RTX发生感染的危险因素(P<0.05)。详见表2。睡眠障碍及排尿障碍发生感染的生存分析见图1、图2。

表2发生感染的多因素Cox回归分析

图1睡眠障碍病人随访期间生存函数分析

图2排尿障碍病人随访期间生存函数分析

2.3 AQP4抗体与睡眠障碍的关系

将65例病人分为AQP4抗体阴性组(31例),AQP4抗体阳性组(34例),AQP4抗体阴性组睡眠障碍4例，AQP4抗体阳性组睡眠障碍8例，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.613,P>0.05)。

3、讨论

NMOSD是一种以高复发、高致残率为特征的脱髓鞘疾病。RTX可降低疾病的复发率，改善疾病状态[1]。小剂量RTX的治疗效果明显[3],本研究随访过程中发现随着剂量的显著减少感染事件仍有发生，这表明使用小剂量RTX治疗NMOSD感染风险仍不容怱视，部分病人甚至因感染造成疾病复发，严重影响病人生活质量。

排尿障碍是自主神经系统病变的常见症状之一，脊髓炎病人由于控制膀胱功能的脊髓损伤，导致括约肌、逼尿肌失去控制，从而使膀胱功能紊乱，破坏局部防御屏障，病原体容易黏附于尿道黏膜上皮细胞，导致细菌不易被清除[5],病人常出现尿路感染、积水、结石等并发症[6],增加尿路感染风险。本研究中共有23例病人存在排尿障碍，感染组13例，大部分病人表现为尿失禁，尿频、尿急，排尿障碍1例，需长期留置导尿管，膀胱癌造瘘术后1例，且15例(23%)病人的尿液细菌培养>500个/μL。感染组病人排尿障碍比例高于非感染组，有排尿障碍的病人比无排尿困难病人感染风险增加约2.607倍，对于排尿障碍病人需保护上尿路或肾功能，恢复下尿路功能，减少泌尿系感染，改善预后。

睡眠影响免疫系统的淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、免疫球蛋白、细胞因子等，睡眠剥夺或失眠引起交感神经活动增加时，NK细胞的数目和活性及白细胞的吞噬能力均会降低，从而导致抗感染和免疫调节作用下降[7-8],如睡眠和昼夜节律紊乱会增加呼吸道病毒感染的风险[9]。约70%的NMOSD病人可归至睡眠质量差[10],并认为睡眠质量差可能与神经睡眠回路的原发性破坏、其他神经系统并发症的继发性影响及精神因素相关。Song等[11]比较NMOSD病人和健康对照组之间的睡眠状况，结果显示NMOSD病人的睡眠结构明显受损，同时83%的呼吸暂停低通气指数异常的NMOSD病人没有幕下损害，可能与NMOSD相关脊髓炎的脊髓损伤引起的呼吸肌不完全活动有关。本研究中共有12例病人存在睡眠障碍，感染组8例，部分病人需口服睡眠药物。通过分析发现，AQP4抗体阴性组睡眠障碍4例，AQP4抗体阳性组8例，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.613,P>0.05),这与Song等[11]研究结果一致。Mcmakin等[12]提出在焦虑障碍早期，如果没有较好地解决睡眠问题，焦虑症状很难达到临床缓解。本研究中有4例病人明确诊断为焦虑抑郁，感染组3例，焦虑抑郁状态可能是病人发生感染的潜在因素。感染组伴睡眠障碍病人数高于非感染组，有睡眠障碍病人比无睡眠障碍病人感染风险增加约3.765倍。更好地理解睡眠紊乱发生机制对于开发有效的治疗NMOSD相关睡眠障碍的方法及药物具有重要意义，在临床实践中应关注睡眠问题、及时解决。

本研究中老年人偏多，但发病年龄并非感染发生的危险因素。在感染组病例中，有2例死亡，均为73岁老年女性病人，病程大于10年，发作6次，接受免疫抑制剂治疗较晚，在接受RTX治疗前均接受吗替麦考酚治疗，同时患有多种基础疾病，死亡原因为NMOSD的并发症感染伴疾病复发，所以建议在疾病发作、复发之前使用药物预防复发[13]。Memon等[14]提出年龄和残疾是防止治疗后的轻微感染演变为全面感染或重大并发症的影响因素。AQP4-IgG阳性者34例，血清AQP4-IgG阳性和阴性在感染中没有差别，证明血清状态不是病人发生感染的相关因素。一项前瞻性研究描述了在超过24个月的长期随访中，与AQP4-IgG血清状态无关[15]。肝炎抗体阳性13例，其中乙肝核心抗体阳性者6例，随访过程所有病人均无乙型肝炎复发，仍建议临床医生在病人接受治疗前完善乙肝抗体及乙肝病毒脱氧核糖核苷酸(HBV-DNA)监测。随访病人中无结核、疱疹等复发，无肝、肾功能不全、恶性肿瘤或进行性多灶性白质脑病(PML)等特殊不良事件。

有关标准剂量RTX治疗NMOSD发生感染相关的因素分析，一些研究[16-19]提出发病年龄大于40岁、伴有其他自身免疫性疾病、免疫抑制持续时间48个月、排尿障碍、服药间隔是发生机会性、非典型性和严重感染的危险因素。除排尿功能障碍外，其余结果与本研究差别较大，这说明小剂量RTX发生感染的可控因素明显减少，对于感染事件发生的预测也更加精准、方便，对比标准剂量，小剂量RTX更应该成为病人预防复发的首选。未发现治疗时间与不良反应事件的相关性，这与Memon等[14]研究结果一致。

综上所述，本研究结果显示，排尿障碍、睡眠障碍为小剂量RTX治疗NMOSD病人发生感染的危险因素，65例病人中感染率为31%,除外2名死亡，其余病人均在抗感染治疗后明显好转，少部分病人伴疾病复发。提醒医生在临床治疗及随访过程中需及时对病人的睡眠质量、排尿困难等对症处理，降低感染风险。但本研究为单中心研究回顾性研究，未与使用其他免疫抑制剂的NMOSD做对比，未来需进一步研究。

文章来源:侯佳琪,刘睿钦,孟华星,等.小剂量利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病发生感染的影响因素[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(17):3248-3252.