羟考酮作为一种半合成阿片类强效镇痛药物，在临床中应用已有超过80年历史。由于羟考酮为阿片μ和κ受体激动剂，能有效缓解内脏疼痛[1]。与其他阿片类药物相比，羟考酮不仅具备临床用药起效快，镇痛效果可靠，血流动力学稳定的优势，其还具有不良反应少这一特点[2]。超前镇痛概念自1913年由Crile教授提出[3],20世纪中叶被全世界麻醉医生不断推广，随着分子生物学等新兴学科的发展并从机制上不断加以阐释和完善。超前镇痛是指在伤害性刺激诱发神经传导或神经重塑的改变发生之前，预先使用镇痛药或区域神经阻滞，降低神经致敏风险，以减少和消除术后疼痛[4]。超前镇痛麻醉方案的发展是医学界不断追求提供更好的疼痛管理与医疗护理的结果。它代表了疼痛管理领域在不断进步和创新，以使患者在手术和治疗过程中尽可能减轻痛苦和不适。

近年来，随着对全球芬太尼类等麻醉药物的滥用而引起的全球性公共卫生问题不断得到重视。在临床医疗实践中，如何有效地安全地在保证正常医疗活动开展的情况下，减少麻醉药物使用，如羟考酮等的用量，成为了临床医生关注的重点问题之一。联合羟考酮或其他麻醉药物的超前镇痛方案在外科不同领域被手术团队不断探索，其有效性和安全性被诸多文献所报道。但是，仍然缺乏针对羟考酮的超前镇痛方案的高级别循证医学证据。本研究通过对既往相关研究的荟萃分析旨在填补这一空白，为羟考酮超前镇痛方案的有效性和安全性提供证据。

1、资料与方法

1.1 文献检索和筛选

纳入标准：(1)前瞻性随机对照试验(RCT)研究。(2)研究内容包括外科、妇产科接受羟考酮超前镇痛方案的手术患者。(3)结局指标包括术后早期疼痛VIS评分，术后住院期间VIS评分和术后住院时间等。排除标准：(1)动物实验研究。(2)未采用超前镇痛方案的研究，无早期研究结果的研究。(3)文献报道病例总数≤20例。(4)无上述结局指标或原始数据不完整的文献。(5)重复发表或仅有摘要而无全文的会议文献。(6)眼科手术患者。

1.2 文献检索策略

英文检索词：(Oxycodone) OR(preemptive analgesia)。中文检索词：羟考酮，超前镇痛。计算机文献检索的数据库包括：英文数据库(PubMed,Embase,Cochrane图书馆)，中文数据库[中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据光盘数据库（CBM disc）及维普数据库（VIP）]。检索时间从数据库建立至2023年6月30日。

1.3 资料提取与质量分析

本研究的文献筛选由乐婷和李平两位作者背靠背独立完成。任何不一致均通过全体作者讨论解决，达成共识。初选纳入分析的文献由乐婷和肖娈两位作者应用评价随机对照试验研究的Cochrane偏倚风险评估工具。

对于每项纳入分析的研究，均详细提取了研究的背景和特征（作者，国家，病例，入选时间研究类型，病例总数及羟考酮超前镇痛方案应用的患者数目等）。提取研究的结局指标包括主要指标：术后12 h VIS评分差异；次要指标：术后4/6 h VIS评分差异；术后24 h VIS评分差异；术后并发症。

1.4 统计学方法

计量资料采用计算标准差（SMD）及其95%置信区间(95%CI)表示；计数资料采用OR为合并统计量，各统计量均以95%CI表示。应用Rev Man 5.4软件进行Meta分析；合并结果数据指标前分别采用chi-square（χ2）检验、Cochran-Q检验对纳入研究文献进行异质性检验：根据χ2检验结果，若拒绝同质性假设，说明纳入研究具有异质性，即选择随机效应模型进行Meta分析；相反，则说明纳入研究具有同质性，就选择固定效应模型进行Meta分析。应用I2评价异质性大小，按照如下标准进行判断：I2<25%则异质性较小，25%≤I2≤50%则为中等异质性，I2>50%则为高度异质性。通过漏斗图来分析是否存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 文献检索结果

计算机数据库检索共检出13 810篇文献，通过阅读文题和摘要，排除动物实验性研究、研究目的无关的文献13 674篇，初筛出126篇文献；随后通过阅读全文排除无准确研究结果者、文献提供数据不完整共110篇，重复数据1篇，最终纳入15篇合格文献进行系统评价[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]；按照纳入和排除标准入选10篇文献[6,8,10,11,12,13,14,15,18,19]进行Meta分析，2篇为英文文献[6,8],8篇为中文文献[10,11,12,13,14,15,18,19]。文献筛选、纳入和排除流程见图1。

2.2 文献基本特征与系统评价

15项RCT研究共纳入890例，其中羟考酮超前镇痛组(试验组)446例，对照组（生理盐水或安慰剂）444例。根据研究纳入标准，超前镇痛所涉及的手术包括：膝关节置换手术，股骨骨折手术，髋关节手术，脊柱骨折手术，腹腔镜手术，开胸手术，前列腺切除手术，子宫切除手术，乳癌根治手术。羟考酮超前镇痛组的给药方案为：术前10 min经静脉通路泵入0.1 mg/kg至0.3 mg/kg的羟考酮，对照组为同时间点给予等体积的生理盐水或安慰剂。其中纳入Meta分析的10项RCT中，9项研究[6,8,10,11,12,14,15,18,19]报告了术后超早期(4 h/6 h)疼痛VIS评分情况，全部研究报告了术后早期(12 h)和术后第1天(24 h)疼痛VIS评分情况。7项研究[6,12,13,14,15,18,19]报告了术后不良反应发生的情况，术后早期不良反应包括：恶心呕吐、皮肤瘙痒、头晕嗜睡、尿潴留、苏醒期躁动和追加镇痛药物。纳入分析的RCT文献背景信息和基线资料见表1和表2。

图1 文献筛选、纳入和排除流程图

2.3 数据分析-Meta分析与异质性检验

2.3.1 术后12 h两组患者VIS评分差异。

羟考酮超前镇痛组共纳入研究446例患者，对照组纳入患者444例。10项RCT研究纳入Meta分析，其中VIS评分最低的为Wang等所报告经尿道前列腺切除术后的羟考酮超前镇痛组(1.4±1.5)，对照组(2.1±1.1)。VIS评分最高为丁连仁所报告腹部闭合损伤手术术后的羟考酮超前镇痛组(4.63±0.59)，对照组(5.36±0.62)。异质性检验结果显示：10项RCT研究间存在异质性（χ2=38.67,P<0.0001,I2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示：羟考酮超前镇痛组与对照组患者术后早期8 h/12 h疼痛VIS评分有明显区别，存在显著性差异（IV=-1.00,95%CI:-1.21～-0.78,P<0.001），见图2。

2.3.2 术后4 h/6 h两组患者VIS评分差异。

羟考酮超前镇痛组共纳入研究416例患者，对照组纳入患者414例。9项RCT研究纳入Meta分析，其中VIS评分最低的为Wang等所报告经尿道前列腺切除术后的羟考酮超前镇痛组（1.2±0.7），对照组（1.8±1.3）。VIS评分最高为丁连仁所报告腹部闭合损伤手术术后的羟考酮超前镇痛组（4.68±0.55），对照组（6.08±0.67）。异质性检验结果显示：9项RCT研究间存在异质性（χ2=160.31,P<0.0001,I2=95%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示：羟考酮超前镇痛组与对照组患者术后超早期4h/6h疼痛VIS评分有明显区别，存在显著性差异（IV=-1.06,95%CI:-1.50～-0.62,P<0.001），见图3。  

表1 纳入系统综述的研究特征 

图2 术后8 h/12 h VIS评分Meta分析森林图  

表2 纳入Meta分析的研究结果

2.3.3 术后24 h两组患者VIS评分差异。

羟考酮超前镇痛组共纳入研究446例患者，对照组纳入患者444例。10项RCT研究纳入Meta分析，其中VIS评分最低的为Wang等所报告经尿道前列腺切除术后的羟考酮超前镇痛组（1.2±1.1），对照组（1.8±0.9）。VIS评分最高为丁连仁所报告腹部闭合损伤手术术后的羟考酮超前镇痛组（4.55±0.13），对照组（4.67±0.51）。异质性检验结果显示：10项RCT研究间存在异质性（χ2=123.94,P<0.0001,I2=93%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示：羟考酮超前镇痛组与对照组患者术后24 h疼痛VIS评分有明显区别，存在显著性差异（IV=-0.53,95%CI:-0.86～-0.20,P=0.002），见图4。

2.3.4 术后不良反应。

羟考酮超前镇痛组共纳入患者297例，其中发生不良反应45例，发生率为15.2%。对照组共纳入患者297例，其中不良反应103例，发生率为35%。异质性检验结果显示：7项RCT研究间存在异质性（χ2=16.4,P=0.01,I2=63%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示：羟考酮超前镇痛组与对照组患者术后不良反应发生有明显区别，存在显著性差异（OR=0.34,95%CI:0.17～0.7,P=0.003），见图5。

2.4 发表偏倚

各项比较应用漏斗图分析发表偏倚；术后8 h/12 h VIS评分；术后24 h VIS评分；术后不良反应均大体对称，提示发表偏倚不明显。术后4 h/6 h VIS评分的漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

3、讨论

20世纪初，针对羟考酮超前镇痛方案的研究在各大外科系统亚专科的手术实践中被不断被报告。随着全球公共卫生问题不断涌现以及麻醉和外科围术期医学不断发展，如何在保证患者围手术期管理质量的同时，减少麻醉药剂的用量使得超前镇痛方案的研究不断得到重视。既包括单一麻醉药物的超前镇痛研究，也涵盖不同麻醉药物（如舒芬太尼，羟考酮，地佐辛）以及不同镇痛方式[20,21,22]（如局部神经阻断，电针刺激等）[23,24]的对比研究。羟考酮超前镇痛方案的研究既有众多回顾性队列研究和病例对照研究，也有本研究纳入的具有更高循证医学等级证据的RCT研究。

本研究基于目前已经发表的羟考酮超前镇痛方案的RCT研究数据，对该方案的临床有效性和安全性进行系统评价与Meta分析。本研究纳入了除神经外科手术外的大外科的主流亚专科(如胸外科、骨科、妇产科、普外科、泌尿外科)手术。该方案的有效性方面，本研究结果证明：术后4 h/6 h,8 h/12 h,24 h三个早期时间点的VIS疼痛评分Meta分析结果显示，羟考酮超前镇痛均表现出更好的镇痛效果。该方案的安全性方面，本研究结果显示，羟考酮超前镇痛方案较对照组具有更低的术后不良反应发生率。本研究的Meta分析的均表现出高异质性，这在研究设计时已可预料。因为纳入研究的患者疾病为不同科室，涉及的手术为不同领域，患者VIS评分基线可能不同，所以，纳入Meta分析的高异质性是可解释的。但这并不影响Meta分析结果的准确度。

图3 术后4 h/6 h VIS评分Meta分析森林图

图4 术后24 h VIS评分Meta分析森林图

图5 术后不良反应发生率Meta分析森林图

目前尚未发现针对羟考酮超前镇痛方案有效性和安全性的高质量Meta分析，本研究结果填补了这一学术空白，也为羟考酮超前镇痛方案在临床实践与推广提供了科学依据。本研究也具有一定局限性。本研究纳入的数据实际上是空白对照（对照组为生理盐水或安慰剂），尚缺乏不同时点或不同药物之间的对比研究数据与荟萃分析及结论。受研究数据和发表文献的限制，本研究仅论证了羟考酮超前镇痛方案和对照组的差异性，未能对具体的不良反应种类及发生时段进行亚组对照分析。由于目前涉及羟考酮超前镇痛方案的前瞻性随机对照试验主要来自中美两国，最终纳入Meta分析的10篇文献全部出自华人学者，因此可能存在地域选择性偏倚。同时，受限于研究与文献数量，针对特定病种或手术类别的Meta分析未能实现。对于某一特定手术，如胸腔镜或者腹腔镜手术，其羟考酮超前镇痛方案的应用与Meta分析，期待学术界更多、更深入的研究。

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基金资助:河北省卫生健康委员会2022医学科学研究计划项目(编号:20221556);

文章来源:乐婷,杨勇,肖娈,等.羟考酮超前镇痛方案有效性与安全性的系统评价与Meta分析[J].中国急救复苏与灾害医学杂志,2024,19(06):801-806.