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来氟米特对激素耐药型儿童紫癜性肾炎的临床疗效及安全性

2024-09-27 59 上传者：管理员

摘要：目的：探讨来氟米特在治疗激素耐药型儿童紫癜性肾炎(HSPN)中的效果及其安全性。方法：选取齐齐哈尔市第一医院2018年8月至2022年12月儿科收治的激素耐药型HSPN患儿69例，通过随机数字表法进行分组，分为试验组与对照组。试验组患儿接受激素联合来氟米特的治疗方案，而对照组则采用激素联合环磷酰胺的治疗方案。在治疗后的第6个月，分别对两组患儿进行临床疗效及药物副作用的评估。结果：在治疗前，两组患儿的24 h尿蛋白定量均值相近，无统计学差异(P>0.05)。在治疗6个月后，试验组患儿的尿红细胞数显著减少，效果优于对照组(P<0.05),在安全性评估方面，试验组患儿在治疗的全过程中，其转氨酶、血白细胞以及血小板数量均保持在正常范围内。结论：来氟米特在治疗激素耐药型HSPN具有显著的治疗效果，并且有良好的安全性。

关键词：
HSPN
儿童紫癜性肾炎
安全性研究
来氟米特
激素耐药
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紫癜性肾炎，又称过敏性紫癜性肾炎(henochschionlein purpura nephritis, HSPN),是过敏性紫癜(henochschionlein purpura, HSP)累及肾脏时呈现的一种特殊病变。HSP作为一种全身性小血管炎症(smallvessel vasculitis, SVV),其核心病理特征在于坏死性SVV,这种炎症有可能波及全身多个器官，一旦肾脏受累，便会引发HSPN[1]。HSPN的发病机理复杂，主要与免疫复合物的介导作用密切相关，涉及体液免疫和细胞免疫的复杂交互。此外，多种细胞因子、炎症介质以及凝血机制的异常也在该病的发病过程中扮演重要角色。

在长期随访中发现，大约有11%～30%HSPN患儿最终会发展为终末期肾脏病[2]。其尿蛋白(proteinuria, PRO)水平是HSPN预后的独立危险因素之一[1],然而，儿童HSPN的治疗至今仍无统一的方案，主要依赖于糖皮质激素(glucocorticoid, GCC)。对于肾脏病理严重或临床表现为激素耐药型肾病综合征的患儿，临床实验已证实GCC与免疫抑制剂的联合应用能够带来显著的治疗效果。尽管传统免疫抑制剂如环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)在儿童HSPN治疗中效果显著，但其伴随的毒副作用则令人忧虑[2]。

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF),作为一种创新型的免疫抑制剂，其作用机理主要依赖于干扰嘌呤的代谢过程，从而实现免疫抑制的效果。MMF能有效地抑制鸟苷酸环化酶的活跃性，进而阻断鸟苷酸的合成路径。因此，MMF的这种抑制作用会阻碍细胞内核酸的合成，进一步影响细胞的生长与分裂。然而MMF类药物的价格相对较高，令经济困难的家庭难以承受，造成部分患儿在药物治疗过程中的依从性受到了影响，从而导致治疗效果及预后的不理想。来氟米特(leflunomide, LEF)作为嘧啶代谢的抑制剂，具有抑制活化的T、B淋巴细胞的作用。尽管LEF在成人狼疮性肾炎、原发性膜性肾病和原发性IgA肾病等临床应用中已有所报道，但关于其与GCC联合应用治疗激素耐药型儿童HSPN的效果和安全性分析尚缺乏确切的研究证据[3,4]。

本研究通过评估LEF对激素耐药型HSPN患儿的治疗效果和潜在副作用的目的，以期为临床治疗提供新的选择和参考[5],现报道如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2022年12月齐齐哈尔市第一医院儿科病房接受治疗的69例激素耐药型HSPN患儿，采用随机数字表法将其分为试验组35例和对照组34例。

在研究过程中，试验组有2例患儿脱落，余33例，其中男患儿18例，女患儿15例，年龄4～11岁，平均(9.13±2.54)岁，病程7～57 d, 平均(18.59±2.34)d。对照组有3例患儿脱落，剩余31例，其中男患儿17例，女患儿14例，年龄3～12岁，平均(9.02±2.63)岁，病程6～58 d, 平均(18.63±2.40)d。对两组的一般资料进行对比分析，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究已获得患儿监护人的知情同意，并已向齐齐哈尔市第一医院医学伦理审查机构提交研究方案且获得批准，研究完全符合医学伦理要求。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

纳入标准参考《肾脏内科诊疗常规》对HSPN的诊断标准[7]:(1)首次发病的HSPN患儿；(2)在急性发病期内出现血尿、蛋白尿现象；(3)无乙肝病毒相关性肾炎及多种继发性肾小球肾炎[8]。在满足以上全部诊断标准的基础上要求患儿足量口服激素(1～2 mg/kg·d, 最大剂量60 mg/d)2周后PRO不缓解。

1.2.2 排除标准

(1)既往3个月内使用任何形式的维生素D治疗或补充者；(2)有慢性肝肾和消化道、免疫缺陷性、活动性佝偻病等病史者[1];(3)肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)者；(4)合并严重感染者和非HSP引起的肾损害者；(5)伴有心、肝、脑与肺等疾病者；(6)无法配合治疗者。符合以上标准之一者即排除[9]。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法

在治疗方法上，两组患者在治疗初期均接受相同的基础治疗，包括泼尼松(prednisone, PED)、氯沙坦(losartan, LST)和双嘧达莫等药物。其中，PED逐渐减量，足量时隔日晨起口服，每两周减少5 mg, 总疗程为9～12个月。LST用量为0.7 mg/kg·d, 每晚一次口服，疗程为3～4个月。双嘧达莫的疗程为1～2个月[1]。

试验组患儿接受激素联合LEF的治疗[6],对照组患儿则接受激素联合CTX的治疗。试验组患儿体质量超过40 kg的患儿，初始剂量为40 mg/d, 连续服用3 d后减至20 mg/d; 体质量不足40 kg的儿童，初始剂量为20 mg/d, 同样连用3 d后减至10 mg/d。对照组则采用CTX治疗，剂量为10～12 mg/kg·d, 连续服用2 d为一个疗程，每2周重复1次，1年内累计用量不超过150～200 mg/kg。

1.3.2 观察指标

为了评估治疗效果和药物副作用，在治疗后的第6个月进行评估。主要评估指标包括24 h PRO定量、尿红细胞(urine red blood cell, URBC)、血清白蛋白(serum albumin, ALB)和血肌酐(serum creatinine, SCr)水平[7],评估治疗效果。检测血红细胞(white blood cells, WBC)、血小板(platelet, PLT)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, ALT)和谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase, AST)水平以评估药物的安全性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差

表示，计数资料以n(%)表示，分别行t检验、χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组一般资料比较

治疗前，两组24 h PRO定量均值相近，无统计学差异(P>0.05),见表1。

表1两组一般资料比较

2.2 两组治疗效果比较

治疗后6个月，试验组24 h的PRO定量转阴，试验组URBC数较对照组下降(P<0.05),见表2。

表2两组疗效对比

2.3 两组药物安全性比较

试验组在治疗6个月后无转氨酶升高，WBC及PLT均在正常范围；试验组最长随访16个月，无复发，无WBC、PLT减少以及肝功能受损等不良反应。对照组中有1例患者在治疗的首月即出现ALT水平上升至68 U/L,但未经特别治疗，2个月后其自然恢复至正常水平，见表3。

表3两组药物副作用对比

3、讨论

当前，对于儿童HSPN的治疗策略已经变得相当多样化，它主要依赖于多种药物的联合运用。在这些药物中，GCC被视为基石，其核心的抗炎与免疫调节作用对于有效控制HSPN的炎症反应至关重要。然而其他免疫抑制剂例如GTX和MMF,也常被临床采用。这些药物在调节免疫系统和减轻肾脏损伤方面发挥着关键作用。

研究表明，LEF作为一种新型的免疫抑制剂，能够有效地抑制免疫反应和抗增殖过程，阻止炎性细胞的附着和游走，并减少免疫球蛋白生成[11]。2012年，中华医学会儿科分会免疫学组已将LEF列为治疗幼年特发性关节炎多关节型的推荐药物，但是，关于LEF在治疗激素耐药型儿童HSPN方面的应用，目前国内外的研究报道相对较少[12]。

既往研究已经证实，CTX与GCC联合使用在治疗儿童HSPN方面具有确切疗效，能够显著降低PRO水平[13]。LEF与GCC的联合治疗方案在激素耐药型HSPN患儿中的疗效与CTX联合GCC相当[14]。本研究在治疗6个月后，两组的PRO定量无显著差异。此外，对照组中有1例未能转阴，另有1例在治疗第6个月时出现复发；而试验组在治疗6个月后，所有患儿的24 h PRO定量均成功转阴。这些结果表明，LEF在治疗激素耐药型HSPN方面能够达到与CTX相似的治疗效果。

此外，一项关于LEF治疗系统性红斑狼疮的研究显示，LEF组的不良反应发生率与未使用LEF组之间并无统计学差异，表明其安全性较高[15]。本次研究发现，相较于CTX,LEF在治疗激素耐药型儿童HSPN时展现出更小的副作用。在治疗6个月后，试验组的URBC数量相较于对照组显著降低，且在整个治疗过程中，未观察到WBC或PLT减少，也未出现转氨酶升高等不良反应。这一发现与之前的研究相吻合，进一步印证了LEF在激素耐药型HSPN治疗中的高度安全性，预示着其广阔的应用前景。

作为一种新型的免疫抑制剂，LEF在治疗激素耐药型儿童HSPN方面，不仅疗效显著，安全性也相当高，为患儿提供了全新的治疗策略。LEF在治疗激素耐药的儿童HSPN中疗效明确，复发率低，副作用轻微。与CTX相比，LEF价格更为经济，为HSPN患儿及其家庭带来了更多的治疗选择。

参考文献:

[1]秦可佳.来氟米特治疗儿童紫癜性肾炎的临床疗效及安全性研究[D].沈阳:中国医科大学,2016.

[2]秦珊.高校家庭经济困难生精准认定研究——以浙江省S学院为例[D].武汉:华中师范大学,2016.

[3]魏海英.用中西医结合疗法治疗糖尿病肾病的效果探析[J].当代医药论丛,2018,16(5):104-105.

[4]张洲,侯玲,杜悦.来氟米特治疗儿童肾病综合征型紫癜性肾炎的疗效及安全性[J].中国小儿急救医学,2021,28 (9):797-801.

[5]康晓明,杨占双,杨松,等.紫癜性肾炎患儿血清及尿液中NGAL的检测及临床意义[J].黑龙江医药科学,2015,38 (5):24-25.

[6]田志红,赵音,武雅楠,等.显微镜下多血管炎中枢神经系统受累临床特征分析[J].中华风湿病学杂志,2023,27(3):178-183

[7]唐雨珊,李喜莲,柏金秀,等.血清维生素A和25(OH)D水平与儿童过敏性紫癜的相关性[J].河北医药,2021,43(16):2467-2470.

[8]胡子静.霉酚酸酯治疗儿童IgA肾病(肾病综合征型)的临床疗效及安全性研究[D].沈阳:中国医科大学,2017.

[9]谭振香,王丽敏.42例儿童紫癜性肾炎的临床表现与病理的分析[J].黑龙江医药科学,2014,37(2):68-69.

[10]杨丹,谢永新,何志军,等.秦皇岛市1459例学龄儿童肾脏疾病临床与病理分析[J].中国疗养医学,2021,30(6):640-643.