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抗中性粒细胞胞质抗体阳性表达在儿童狼疮肾炎临床价值研究

2024-12-02 50 上传者：管理员

摘要：目的探讨抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophilic cytoplasmic antibody,ANCA）阳性在狼疮肾炎（lupus nephritis,LN）患儿中疾病活动性以及对疾病严重程度的影响，为临床医生快速明确诊断，提供合理临床决策，规范诊治提供循证医学证据，为系统性红斑狼疮诊疗研究提供新的思路。方法收集2014年1月到2022年4月期间在昆明市儿童医院肾脏风湿免疫科及重症监护室接受住院治疗的LN患儿170例，其中完成ANCA检查的患儿共93例，ANCA阳性有33例，将其定为实验组，其余60例ANCA阴性患儿为对照组，将两组患儿的临床表现、实验室检查、SLEDAI评分、治疗及预后进行比较。结果 LN患儿中最常见表现为蛋白尿（59.13%），其他常见表现依次为发热（48.38%）、水肿（39.78%）、血尿（34.4%）;ANCA阳性患儿的肾功能损害程度明显高于ANCA阴性组患儿[ANCA阳性组肌酐（75.17±45.85）μmol/L;ANCA阴性组肌酐（55.63±41.78）μmol/L];ANCA阳性组24 h尿蛋白定量高于ANCA阴性组[（1.61±0.12）g比（1.02±0.38）g];ANCA阳性与ANCA阴性的LN患儿血常规、肝肾功能、血脂、免疫球蛋白、补体、炎症指标等差异无统计学意义；ANCA阳性组的患儿SLEDAI评分明显高于ANCA阴性组（SLEDAI评分平均数分别为15.62和11.78,P=0.033）;ANCA阳性组生存率低于阴性组。结论 ANCA阳性的LN患儿疾病活动性更强、基础肾功能更差、临床预后不良的可能性更大。

关键词：
发病率
抗中性粒细胞胞质
抗体
狼疮肾炎
系统性
红斑狼疮
肾小球肾炎
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狼疮肾炎（lupus nephritis,LN）是一种继发性肾小球肾炎，也是一种典型的免疫复合物性肾炎[1]，是中国最常见的继发性免疫性肾小球疾病，其在儿童发病率、病死率极高，往往会导致不良的肾脏结局[2]。全球范围内每年儿童的发病率在1.89～25.7人每10万人，比成年人高[3]。其中22%～50%的LN患儿会发展为终末期肾病（end-stage renal disease,ESRD），随着医疗的发展进步此类患儿的预后有所改善，但因其在儿童期的高发病率仍备受关注[4]。

在患儿诊断为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）后，36%～55%的SLE患儿可发展为LN[2]，同时LN也与SLE患儿的远期预后密切相关。抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA）是一种可以致病的自身抗体，主要以中性粒细胞和单核细胞胞浆为主[5]，在SLE及LN患儿中检测到ANCA阳性的比例分别为16%～42%、37%～53%。这提示我们AN-CA可能在一定程度上参与了SLE的发生发展。

有研究发现ANCA阳性率和SLE、LN的活动性相关[6]，有研究提出ANCA阳性是生存的独立危险因素[7]，但也有学者指出SLE患者中不典型的ANCA较多，ANCA仅仅代表SLE患者中的一种自身抗体成分，并不具有代表性[8]。总的来说，目前倾向于认为ANCA阳性LN患儿的临床常表现为广泛的坏死性和寡免疫性肾小球炎症，临床结局多较差[9]。SLE患儿中约16%～42%可检测到ANCA[10],LN患儿中患病率更高，约占LN患儿的37%～53%。我们通过分析ANCA阳性的患儿在SLE、LN发病过程中疾病活动性及严重程度、临床表现形式、实验室检查、预后等与ANCA阳性是否存在相关性，探讨ANCA阳性表达在临床中对患儿LN的诊断及预后价值。

单纯的ANCA相关性肾小球肾炎中有30%的患者在确诊后的5年内可发展为ESRD,LN患者的主要死亡原因包括败血症（48.8%）、肾衰竭（14%）、狼疮活动（18.1%）和颅内出血/梗死（5.4%）等[11-12]，也有研究发现，5%～20%的LN患者在初次被确诊为SLE后的10年内会发展为ESRD，这可能与免疫抑制治疗相关的多种合并症，包括感染、骨质疏松症、心血管疾病等有关[13]。所以我们接下来面临的挑战需要更长远的去认识这个疾病，并追踪更多的数据，以得到全方位的有效统计数据支持临床工作。

本研究旨在探讨中国人群中ANCA阳性与LN的临床特征、病理学特征、肾脏功能转归之间的关系，为LN防治提供依据。并综合评估本中心LN患儿的整体缓解情况，多方面地去分析本中心的LN患儿的预后状况，有助于LN患儿的处置。

1、对象与方法

一、研究对象

回顾性分析2014年1月至2022年4月期间曾在昆明市儿童医院肾脏风湿免疫科及重症监护室接受住院治疗的诊断为LN的患儿共170例，患儿年龄范围在28 d至18岁，其中完善ANCA检查的患儿93例，收集纳入患儿的临床表现、实验室检查、SLEDAI评分、治疗及预后进行比较。在我们本次回顾性研究中进行统计的总计93例患儿，符合LN诊断的基础上需要完善ANCA检查，我们的实验室检查采用的是流式免疫荧光法进行AN-CA定量检测，所统计的所有实验室检查均是患儿首次诊断后数据，明确诊断后开始规范治疗，统计后发现我中心患儿均为p-ANCA阳性（以下简称ANCA阳性），ANCA阳性组33例，ANCA阴性组60例（表1）；这些患儿中女童有80例，男童13例，患儿年龄为（11.1±2.4）岁，女童的年龄为（11.0±2.2）岁，男童的年龄为（11.4±3.4）岁，男女患儿都在青春期发病率最高。

二、方法

1.采集患儿资料与分级

收集的数据均为疾病活动期首次住院数据。

表1两组患儿的临床特点

Tab 1 Clinical characteristics of two groups of patients

注：ANCA为抗中性粒细胞胞质抗体；1 mmHg=0.133 kPa;表中未标注数据均由¯x±s表示。

纳入患儿的基本信息：姓名、性别、初诊年龄、体重、首次就诊日期等。

根据SLE患儿有无发热、血压升高、头痛、水肿、排尿情况、皮肤黏膜损害（口腔溃疡、蝶形红斑、光敏反应）、脱发、消化道症状、浆膜腔积液、骨骼系统（关节炎、关节肿痛等）、血液系统（溶血性贫血）、神经病变等。

血液检查指标：白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、血清白蛋白、补体C3、补体C4、红细胞沉降率、血肌酐、尿素氮、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸、甲状腺球蛋白、自身抗体（抗核抗体、ds-DNA、Sm抗体等）、ANCA、SLEDAI评分等。

尿液检查：尿红细胞、尿蛋白、24 h尿蛋白定量等。

2.分组

根据是否为ANCA阳性进行分组，检查结果为ANCA阳性的患儿分为实验组，共33例；其余60例ANCA阴性患儿分为对照组。

3.随访

随访终点为2022年4月，通过患儿再次住院复查、门诊随诊及电话随访的方式，对患儿的治疗转归进行评估。包括了患儿的临床症状、检查的实验室指标、治疗方案、肾脏的缓解-复发情况、生存状况、治疗依从性等。

三、统计学方法

本研究采用SPSS22.0统计软件对数据进行处理。符合正态分布的计量资料以表示，使用独立样本t检验进行组间比较；不符合正态分布的计量资料以M(Q1,Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较；计数资料以例（%）表示，使用χ2检验或fisher确切概率法进行统计分析。此外，采用Cox生存曲线分析LN合并ANCA的患儿的生存情况，Cox生存曲线组间对比使用Log-Rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

一、纳入患儿的一般情况及临床表现

LN患儿最常见表现为蛋白尿（59.13%），其他常见表现依次为发热（48.38%）、水肿（39.78%）、血尿（34.4%),ANCA阳性与否对血压影响不大。肾外脏器主要累及皮肤黏膜，其次是血液系统、骨骼系统等，其中ANCA阳性患儿的骨骼系统受累更明显，这其中包括关节疼痛、关节炎等病史。（表1)

二、纳入患儿的SLEDAI评分的比较

为了进一步明确患儿病情严重程度，临床常采用SLE病情活动度评分（SLEDAI-2K）对患儿进行疾病活动度评分。ANCA阳性组33例患儿的SLEDAI评分明显高于ANCA阴性组[（15.62±7.26）分比（11.78±4.83）分，t=2.197,P=0.033]。

三、纳入患儿的一般实验室检查指标的比较

对两组LN患儿进行血常规、肝肾功能、血脂、免疫球蛋白、补体、炎症指标等进行分析比较，结果显示，患儿的红细胞计数、白细胞计数、血小板等指标的差异无统计学意义，ANCA阳性组的患儿其血红蛋白值更低，肾功能损害更严重。（表2)

四、纳入患儿的自身抗体及尿常规的比较

纳入本研究的对象既要满足SLE的诊断标准，又要满足LN的诊断标准，这两个标准均纳入了自身抗体指标，所以在ANCA阳性与ANCA阴性两组里自身抗体的特异性不高，差异无统计学意义。

由于尿液定性数据完整性更高，我们对该数据进行统计发现尿红细胞阳性具有统计学意义，AN-CA阳性组24 h尿蛋白定量的漏出均超过AN-CA阴性组，通过24 h尿蛋白定量可提示ANCA阳性组患儿病情较重，结局不良。（表3)

表2两组患儿的实验室检查资料

五、纳入患儿的随访结果

在随访终点时，对93例有完整随访资料的患儿的病情进行评估，42例（45.16%）患儿达到完全缓解，其中ANCA阳性组有12例（36.4%）为完全缓解，ANCA阴性组有30例（50%）完全缓解；有38例（40.86%）患儿达到部分缓解，其中ANCA阳性组有15例（45.5%）为部分缓解，ANCA阴性组有23例（38.3%）部分缓解；通过进一步随访，AN-CA阳性组与阴性组均有1例死亡，ANCA阳性组有5例自动出院。通过电话追踪这5例患儿，住院期间出现炎症风暴，病情危重，家长均自动出院，出院后3～6个月死亡，ANCA阴性组有6例失联。通过该结果发现无论是完全缓解、部分缓解、死亡或未缓解ANCA阳性组均高于ANCA阴性组。（表4)

六、纳入患儿的生存分析

本课题组前期研究发现，93例LN患儿，包括常规门诊、二次住院的患儿，以及部分通过电话随访明确生存状态的患儿，共7例孩子死亡，占93例患儿中的7.52%。进行Cox回归分析并绘制生存曲线，采用Log-Rank检验分析风险函数，结果提示两组患儿的生存分布差异无统计学意义，χ2=0.558,P=0.455。生存分析图上显示阴性组生存率高，但是分析后我们发现差异无统计学意义。

3、讨论

儿童起病的LN严重程度远高于成人[14]，约16%～42%SLE患儿、37%～53%的LN患儿中可检测到ANCA，面对如此高的检出率，我们迫切的希望明确ANCA阳性与否是否对LN存在一定的影响，这不仅可以帮助我们临床医生更好的管理这部分患儿，还可用于更好的选择其治疗方案。

表3两组患儿自身抗体及尿液分析

表4纳入研究的患儿的预后和整体治疗目标评估

LN患儿的临床表现中最常见表现为蛋白尿（59.13%），其他常见表现依次为发热（48.38%）、水肿（39.78%）、血尿（34.4%）。在肾外脏器主要累及皮肤黏膜，其次是血液系统、骨骼系统等，通过统计分析后发现，ANCA阳性患儿其肌肉骨骼系统受累更明显，这其中包括关节疼痛、关节炎等病史。在临床工作中发现，ANCA阳性的LN患儿狼疮活动度更高和肾功能更差，部分患儿可表现为快速进展或慢性损伤。这提示我们ANCA在LN的发生发展中发挥着关键作用。

我们的研究发现ANCA阳性患儿的肾功能损害明显比ANCA阴性组的患儿严重（血肌酐分别为：(75.17±45.85）µmol/L和（55.63±41.78）µmol/L,P=0.040，表3）。但是，两组均包含肾功能不全患儿和肾功能相对正常的患儿（血肌酐范围：ANCA阳性组：29～120µmol/L,ANCA阴性组：14～96µmol/L，表2），且ANCA阳性组24 h尿蛋白定量的漏出1.61 g(1.49 g～1.73 g）均超过ANCA阴性组1.02 g(0.64 g～1.40 g），这也提醒我们ANCA可能对患儿肾脏存在影响，但是目前暂不能判断是LN合并肾脏的影响还是ANCA阳性这部分患儿导致全身多个系统损害的自身免疫性疾病如抗ANCA相关性血管炎，查阅文献发现抗ANCA相关性血管炎最常累及的器官为肾脏，约80%～90%的患儿有着肾脏受累的临床表现，肾组织活检则显示肾脏受累率几乎可达100%。有文献报道，血清补体C3和补体C4的抗体滴度结果在ANCA阳性组和AN-CA阴性组之间没有显著差异，与本研究得出的结论一致，这说明补体C3、补体C4的下降或者下降程度与ANCA是否阳性关系不大。但是两组患儿炎症指标中的ESR水平差异有统计学意义[AN-CA阳性组（60.83±32.70)mm/h,ANCA阴性组（47.16±20.42)mm/h,P=0.046]，该结果提示我们需要更多地去关注该指标。有研究发现LN患儿体内血脂水平与SLEDAI有明显的相关性，这提示我们后续研究也需要多关注该指标[15]。

Miguel等[16]的研究表明，LN患儿血清dsDNA抗体水平与其发生发展关系密切。其机制为抗ds-DNA单克隆抗体作用于肾上皮细胞，激活dsDNA引起肾小球及肾小管间质结构及功能损伤。所以LN患儿自身抗体阳性，支持我们诊断以及评判该疾病活动度，但ANCA与抗ds-DNA抗体之间的关联暂未得到相关数据[17]。有学者研究了AN-CA阳性与LN活动、组织学特征和预后之间的关联，发现ANCA患儿的慢性指数高于非ANCA患儿[18]。然而，ANCA阳性与LN的不良预后无关。因此，他们得出的结论是肾活检的ANCA阳性仅与慢性指数相关[18]。

所以本次收集的数据可以侧面反映云南地区ANCA阳性与否在LN患儿中临床表现、实验室检查、肾脏病理等的差异。但本研究也存在相应的局限性，本研究为回顾性研究，可能首次发病的临床资料不全；另一个局限性在于它是一项单中心研究，样本量有限，研究结果可能受到地域差异、民族等因素的影响。因此，我们还需要更多的前瞻性研究来确定ANCA阳性和ANCA阴性两组之间的长期结果是否不同，也将其用于后期指导LN患儿进行适当的筛查、日常疾病监测和治疗。

利益冲突所有作者均声明没有利益冲突

参考文献:

[15]胡宏图,丁国华,陈星华.血脂异常与狼疮性肾炎病情活动的相关性[J].临床肾脏病杂志,2021,21(6):441-446.

文章来源:王菁,李斌.抗中性粒细胞胞质抗体阳性表达在儿童狼疮肾炎中的临床价值研究[J].临床肾脏病杂志,2024,24(11):881-886.