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尿道下裂患儿的性染色体异常分类及各核型特点

2020-07-15 354 上传者：管理员

摘要：目的对尿道下裂患儿进行细胞遗传学分析,以了解尿道下裂患儿的性染色体异常分类及各核型特点。方法对568例尿道下裂患儿进行外周血培养染色体G显带核型分析,并采用荧光原位杂交技术对性染色体异常患儿SRY基因进行检测。结果在568例尿道下裂患儿中,共发现性染色体数目异常12例,异常检出率为2.11%。其中嵌合型男特纳居多,其次是克氏综合征。另报道1例49,XXXXY/48,XXXY核型(0.55%),较罕见。结论尿道下裂患儿较易合并有性染色体畸变,染色体检查对明确性别模糊的尿道下裂患儿的发病原因、临床诊断等均有非常重要的意义。对于此类患儿,临床工作中应及早建议进行染色体检查,进一步明确是否伴有染色体病,以免贻误染色体病患儿最佳治疗期,并为其选择恰当的治疗方案提供依据。

关键词：
先天性畸形
小儿泌尿
尿道下裂
染色体
核型分析
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尿道下裂是小儿泌尿生殖系统最常见的一种先天性畸形,其在男婴中发病率约1/300,近年来呈逐渐升高趋势[1]。胎儿发育过程中,在生殖结节腹侧形成一条纵行的尿生殖沟,此沟自后向前闭合形成尿道时,如闭合过程发生停止,就会形成不同程度尿道下裂。由于阴茎及前尿道发育不全,尿道开口异常伴阴茎下弯,导致患者不能站立排尿,蹲位排尿给患儿及其家庭带来心理生理伤害较大。为进一步阐明尿道下裂与性染色体异常之间的关系,我们对本地区568例尿道下裂患儿进行了细胞遗传学分析,以了解尿道下裂患儿的性染色体异常分类及各核型特点。

1、对象与方法

1.1对象

2016年3月至2019年2月来我院泌尿外科就诊的568例尿道下裂患儿,年龄5个月-10岁,平均年龄32个月。根据患儿阴茎矫正后尿道口的位置对尿道下裂进行分型:冠状沟型,阴茎远段型,阴茎中段型,阴茎近段型,阴茎阴囊型,阴囊型,会阴型。冠状沟型、阴茎远段型定为轻度,阴茎中段型定为中度,阴茎近段型、阴茎阴囊型定为重度,阴囊型、会阴型为极重度[2]。

1.2方法

1.2.1染色体核型分析

在签署知情同意书后,无菌条件下,抽取患儿外周血至少2ml,肝素抗凝,接种于外周血培养基中,行外周血淋巴细胞培养,37℃培养3天。加入秋水仙素后继续培养2h后收获,常规方法制备染色体标本,G显带,分辨率400-450条带。用LeicaGSL-10全自动工作站,计数30个细胞分裂相,分析5个左右核型,当核型结果不一致时,根据行业标准扩大计数及核型分析。按照人类细胞遗传学国际命名体系(ISN2009)的标准命名核型。

1.2.2荧光原位杂交技术

应用荧光原位杂交技术检测,每种探针分别计数100个细胞,采用SRY(Yp11.31)/DYZ1(Yq12)基因探针(英国Cytocell公司),DYZ1(Yq12)基因探针标记为绿色,SRY(Yp11.31)基因标记为红色。LeicaGSL-10全自动工作站。StatSpinTermoBrite原位杂交仪。

2、结果

568例尿道下裂患儿共发现性染色体数目异常12例(2.11%),其中以嵌合体异常为主,共8例,占总体异常检出率的66.7%。嵌合型男特纳(46,XY/45,X)患儿居多,共6例,占总体异常检出率的50%,其次是克氏综合征。另报道1例49,XXXXY/48,XXXY核型,较罕见,见表1。12例性染色体异常尿道下裂患儿SRY基因FISH检测结果,见表2。

表112例性染色体异常尿道下裂患儿核型分类结果

表212例性染色体异常尿道下裂患儿SRY基因FISH检测结果

3、讨论

尿道下裂病因复杂,是一种男性尿道开口位置异常的先天缺陷,根据异位尿道口、阴茎下弯、包皮异常分布及排尿异常等临床表现较易确诊。多数的尿道下裂患儿没有明确的病因,通常认为多种因素可参与尿道下裂的形成。常见的病因包括染色体畸变、基因突变、内分泌因素、环境因素等,研究已证实尿道下裂的患儿比正常男性发生染色体畸变的几率要高很多。本研究旨在探讨尿道下裂患儿的性染色体异常分类及各核型特点,在568例尿道下裂患儿中,检出性染色体数目异常核型12例,异常检出率为2.11%,检出率较高,表明尿道下裂患儿较易合并有性染色体畸变。

在12例性染色体异常核型中,我们检测到46,XY/45,X嵌合体患儿最多,共6例,占总体异常检出率的50%。46,XY/45,X嵌合体是指患儿体内存在两种细胞系,一种是46,XY,即正常男性核型,一种是45,X,即特纳综合征核型,其发生机制仍不清楚,推测可能与受精卵有丝分裂后期Y染色体丢失或两枚胚胎细胞融合有关。由于大多表现与特纳综合征相似,也被称作是男性特纳综合征。其主要表现为原发性性腺发育不全,隐匿性阴茎、小睾丸,也可表现为尿道下裂,隐睾,睾丸中曲细精管发育不良,但间质细胞常增生。体态外形可存在身材矮小、颈蹼、盾胸、乳头间距增大、面部多痣、发际线较低等明显特征,其中约60%患儿可合并肺动脉瓣狭窄或房间隔缺损等心脏畸形。患儿外生殖器可以是正常女性外阴、外生殖器模糊或正常的男性阴茎。因性腺发育异常,患儿将来通常不育,男性表现为无精症。另患儿长大后罹患性腺母细胞瘤的风险非常高,高达20%,平均发病年龄约18岁,应引起临床足够注意。肿瘤的发生风险与性腺的分化程度有一定关系,分化不良的性腺组织发生性腺母细胞瘤的风险亦明显增加。此类患儿的治疗主要为手术切除有肿瘤发生风险的性腺组织,用生长激素促进患儿的身高增长以及使用性激素替代治疗。本文报道6例男性特纳氏综合征患儿,两种细胞系的嵌合比例均不同,生殖器外观多样,临床表现不一。文献表明外周血(同一组织)中两种细胞系所占的比例与临床表现无明显相关性,因此不能通过外周血中两种细胞比例判断患者表现的严重程度。

其次是克氏综合征,共5例,最常见的是47,XXY。另有1例47,XXY/46,XY嵌合体,阴茎阴囊型尿道下裂;1例49,XXXXY/48,XXXY嵌合体,尿道下裂合并阴茎阴囊转位,较罕见。克氏综合征又称先天性睾丸发育不良综合征,是一种较常见的性染色体异常疾病,发病率约占活产男婴的1/1000[3]。克氏综合征患儿将来绝大多数为高促性腺激素性无精子症。它通常表现为第二性征发育差、睾丸小而硬、呈女性化倾向,大部分无胡须、喉结、体毛少、皮肤细嫩,部分个体发育出女性乳房,还有一部分患儿成长时合并智力低下、精神异常及精神分裂症倾向。克氏综合征的成因是卵母细胞或精原细胞在两次减数分裂形成卵子或精子的过程中性染色体出现“分配不均”,可以是患儿父亲贡献了一枚异常精子,也可以是其母亲贡献了一枚异常卵子。克氏综合征患儿长大成年后,除了部分嵌合体(47,XXY/46,XY)精液中能发现少量精子外,大部分非嵌合体(47,XXY,48,XXXY等)精液中都没有精子,自然就无法生育。不过精液中没有精子并不代表睾丸中没有精子,克氏征核型携带者的曲细精管某几小段可能仍然残存有生精功能。更重要的是,其产生的精子绝大多数都是正常的,多数携带者产生的精子中性染色体核型异常比例低于5%[4]。因此,如果非嵌合型携带者有幸产生精子,我们可以通过显微取精的方式获得精子,从而让一部分携带者拥有生育自己遗传学子代的可能。本症治疗以补充睾酮为主,以促进患儿的男性化,改善其精神状态,从而提高患儿生长发育阶段以及成年后的生活质量。另检出1例尿道下裂伴XYY综合征患儿。XYY综合征又称超雄综合征,通常表现包括身材高大、面部不对称、性格暴躁或孤僻等,偶尔可见隐睾,睾丸发育不全并有精子形成障碍和生育力下降,尿道下裂等。该类患儿幼年时与常人无明显差异,绝大多数长大后正常可育,后代染色体极少异常,因无特殊临床指标,多数患儿未能在儿童期得到诊断。

综上所述,尿道下裂患儿较易合并有性染色体畸变,染色体检查对明确性别模糊的尿道下裂患儿的发病原因、临床诊断等均有非常重要的意义。对于此类患儿,临床工作中应及早建议进行染色体检查,进一步明确是否伴有染色体病,以免贻误染色体病患儿最佳治疗期,并为其选择恰当的治疗方案提供依据。

参考文献：

[1]王朝旭,宋宏程,张潍平,汪添益.尿流率检查在评估尿道下裂术后尿道狭窄中的应用[J].中华泌尿外科杂志,2018,39(8):635-637.

[2]吕拥芬,李嫔,朱志颖,黄莹莹.122例尿道下裂男性患儿临床表现型与染色体核型关系分析[J].上海交通大学学报(医学版),2013,33(2):181-183.

[3]胡誉.56例Klinefelter综合征细胞遗传学检测[J].中华医学遗传学杂志,2008,25(3):365.

[4]《男性生殖遗传学检查专家共识》编写组,商学军,陈亮,夏欣一,刘德风.男性生殖遗传学检查专家共识[J].中华男科学杂志,2015,21(12):1138-1142.

李林飞,宋银森,师海玲,高静,刘菁,王金,李娴,李东晓.568例尿道下裂患儿染色体及核型分析[J].中国优生与遗传杂志,2020,28(02):217-218.