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复方仙鹤颗粒治疗儿童难治性过敏性紫癜的临床研究

2024-07-16 8 上传者：管理员

摘要：目的:观察复方仙鹤颗粒治疗难治性过敏性紫癜的临床疗效及其对免疫、炎症、凝血相关指标的影响。方法:将120例过敏性紫癜患儿，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例，两组患儿均给予西医常规治疗，在此基础上对照组口服槐杞黄颗粒，观察组加用复方仙鹤颗粒口服，连续治疗8周后评价两组患儿的疗效，观察两组患儿皮疹消退时间，复发次数，复发间隔时间，每2周检测尿常规；治疗前后两组患儿分别进行安全性指标(血常规、肝肾功能、电解质)、免疫相关指标(细胞因子、免疫球蛋白IgA、IgE)、炎性和凝血相关指标[C反应蛋白(CRP)、抗链球菌溶血素O(ASO)、D二聚体(D-D)]检测；并在6个月内进行随访，比较两组复发率。结果:观察组总有效率为86.7%,对照组为63.3%,观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。与对照组相比，观察组治疗后皮疹持续时间缩短，复发次数减少、复发间隔时间更长(P<0.05);但两组患儿治疗后肾脏损伤改善比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者IL-2水平均高于治疗前，IL-4、IL-6、IL-10水平均低于治疗前(P<0.05),且治疗后观察组IL-2水平高于对照组，IL-4、IL-6、IL-10水平显著低于对照组(P<0.05),TNF-α水平两组之间差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组IgA水平均低于治疗前(P<0.05),且观察组IgA水平显著低于对照组(P<0.05),IgE水平两组之间差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组ASO、CRP、D-D水平均低于治疗前(P<0.05),且观察组ASO、CRP、D-D水平显著低于对照组(P<0.05);观察组复发率低于对照组(P<0.05)。结论:对于难治性过敏性紫癜，应用复方仙鹤颗粒联合西药治疗，临床疗效显著而且安全性好，特别是在治疗皮肤型过敏性紫癜较有优势，可缩短过敏性紫癜患者的皮疹持续时间，有效降低复发率，改善长期预后。作用机制可能与调节Th1/Th2免疫平衡，控制炎症反应，改善血液高凝状态有关。

关键词：
ASO
CRP
IgA
Th1/Th2
复方仙鹤颗粒
过敏性紫癜
难治复发
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过敏性紫癜又称亨-舒综合征，是一种由免疫复合物IgA沉积于血管壁造成的系统性小血管炎性疾病。近年来该病发病率呈上升趋势，有报道称约2/3患儿具有复发表现[1]。现有观点认为皮肤紫癜反复发作、病程超过6个月、并发肾脏损害可诊断为难治性过敏性紫癜[2]。临床上发现难治性过敏性紫癜占过敏性紫癜的50%～60%,目前对于难治性过敏性紫癜的国内外研究鲜有报道，西医激素治疗可以控制急性期炎症，但停药后病情易反复；中药治疗该病有一定优势，可以有效改善中医临床证候，减低复发率，改善长期预后[3]。难治性过敏性紫癜属中医“紫癜风”范畴，多由正气不足，瘀热在里所致。复方仙鹤颗粒是山西省中医药研究院研制的以益气活血、凉血清热为主要功效的中药复方制剂。本研究通过随机对照试验，以具有良好疗效的槐杞黄颗粒[4]为对照药物，观察复方仙鹤颗粒治疗难治性过敏性紫癜的临床疗效、安全性并探讨其作用机制，以期为该药的临床应用提供依据。

1、临床资料

1.1一般资料

2021年1月—2022年12月山西省中医院血液科门诊及住院治疗的过敏性紫癜患儿120例，按随机数字表法分为两组。观察组60例，男性32例，女性28例；年龄6～14岁，中位年龄8(6,11)岁；中位病程228(180,298)d。对照组60例，男性34例，女26例；年龄7～14岁，中位年龄8 (6,10)岁；中位病程234(183,301)d。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2诊断标准

西医诊断标准依据2010年欧洲抗风湿联盟和欧洲儿科风湿病学会制订的HSP诊断统一标准[5],且备①发病前1～3周可能有呼吸道感染史，或药物、食物过敏史；②皮肤出现大小不等、淡红色或暗红色、稍高出皮肤的瘀点、瘀斑，多呈对称分布，与血小板减少无关，可伴有血管神经性水肿；③可伴有急性弥漫性腹痛，可有呕吐、消化道出血，严重者合并肠套叠、肠穿孔等；④可伴有急性发作的关节肿胀、疼痛及活动受限；⑤肾脏受累者，可出现尿液检查异常。难治性过敏性紫癜：①过敏性紫癜反复发作3次以上(包括3次)者；②经过中西医治疗，总病程超过半年以上仍未愈者；③伴有明显肾损害(蛋白尿、管型尿、血尿),或已经确诊为紫癜性肾炎者[6]。中医证候(气虚血热证)诊断标准：皮肤紫癜反复发作，位于四肢，伴神疲乏力，面色不华，心烦口干。辨证由至少2位副主任(或以上)医师一致判定。

1.3纳入标准

1)符合西医诊断标准和中医证候诊断标准；2)年龄6～14周岁；3)均为难治复发病例，病程超过6个月；4)患儿家属或监护人签署知情同意书并具备随访条件。

1.4排除标准

1)合并有心、脑血管疾病及肝、肾、造血系统等严重疾病者；2)未能连续治疗者；3)对已知中药成分过敏者；4)已参加其他相关药物临床试验者。

2、方法

2.1治疗方法

两组患儿都采用西医常规对症治疗，包括抗组胺药、糖皮质激素、抗感染治疗等。观察组加用复方仙鹤颗粒(由红参、炒白术、阿胶、地榆炭、连翘、酒黄精、生地黄、蝉蜕、仙鹤草、紫草、茜草组成),由山西省中医药研究院制剂室生产(晋药制备字Z2019005200,规格：15 g/袋),开水冲服，6～10岁患儿1次7.5 g, 1日3次，11～14岁患儿，1次15 g, 1日3次。对照组加用槐杞黄颗粒(启东盖天力药业有限公司，国药准字B20020074),开水冲服，1次10 g, 1日2次。疗程为2个月。

2.2疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[7]中紫癜的疗效判定标准。治愈：紫斑紫点及全身症状消失，实验室指标恢复正常；好转：皮肤青紫斑点明显减少，全身症状减轻，实验室指标有改善；未愈：皮肤青紫斑点、全身症状及实验室指标均无变化。总有效率(%)=(治愈+好转)例数/总例数×100%。

2.3观察指标

1)皮疹：观察并记录患儿皮疹持续时间、复发次数和复发间隔时间。2)细胞因子：治疗前和治疗后分别ELISA检测细胞因子IL-2、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10,人IL-2、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10检测试剂盒购自赛基生物。3)免疫球蛋白IgA:采用免疫透射比浊法测定。4)ASO、CRP、D-D检测：ASO、CRP采用颗粒增强免疫透射比浊法，D-D检测采用免疫比浊法测定。5)复发情况：治愈患儿随访6个月，记录复发病例数。6)安全性指标：治疗前和治疗后2个月检测血常规、肝肾功能、电解质。

2.4统计学方法

采用SPSS 27.0统计软件，计量资料用均值±标准差(x¯±s)

表示，采用t检验。计数资料采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

3、结果

3.1两组患儿临床疗效比较

见表1。

表1两组患儿疗效比较[例(%)]

3.2两组患儿治疗后皮疹改善情况比较

见表2。

表2两组患儿皮疹改善情况比较[例(%)]

3.3两组患儿治疗前后血清IL-2、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10比较

见表3。

表3两组患儿治疗前后细胞因子IL-2、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的比较(x¯±s,ng/L)

3.4两组患儿治疗前后血清IgE、IgA含量比较

见表4。

表4两组患儿治疗前后血清IgE、IgA含量比较(x¯±s,g/L)

3.5两组患儿治疗前后ASO、CRP、D-D水平比较

见表5。

表5两组患儿治疗前后ASO、CRP、D-D水平比较(x¯±s)

3.6两组患儿复发情况比较

对临床治愈的47例患儿，进行门诊或电话随访6个月；观察组27例治愈患儿中，复发6例，复发率22.2%;对照组20例治愈患儿中，复发12例，复发率60.0%;组间差异有统计学意义(P<0.05)。

3.7安全性观察

两组患儿每月检测血常规、肝肾功能、电解质均未发现异常，均无不良反应及不良事件发生。

4、讨论

过敏性紫癜易于复发，缠绵难愈，其复发率近年来有所增长，其复发率率在50%～60%,复发症状以皮疹、肾脏受累最为常见[8]。其属中医“紫癜风”的范畴，病机虚实夹杂，王庆军[9]提出机体正气不足或禀赋有异是过敏性紫癜复发的关键：邪着肌肤，与气血相搏，血溢脉外，发为紫癜；正气不足，瘀热在里，使病情反复发作，迁延日久，又耗损正气阴津，虚火内生，脏腑受累，虚实夹杂，久治难愈。根据过敏性紫癜复发病机中正气亏虚、瘀热在里等特点，治以益气扶正、活血凉血为主，旨在预防过敏性紫癜复发，降低复发率。

复方仙鹤颗粒中红参大补元气、益气摄血；生地清热凉血，紫草凉血活血，共为君药。炒白术甘、苦、温，健脾燥湿，增强益气助运之力；茜草凉血活血化瘀，两者共为臣药。阿胶性平，为补血良药；黄精补肾滋阴生津，阴阳双补；仙鹤草收敛止血；地榆炭凉血止血，活血与止血药并用，活血不动血，止血不留瘀；蝉蜕性凉疏散肺经风热，祛除伏邪；连翘，味苦，性微寒，苦寒以清热，其质轻而升浮，助蝉蜕清透伏邪，补药和疏散药合用，补而不滞，营血调和，清热解毒而不伤阴耗气，共为佐药。诸药合用共奏益气活血、凉血清热之功效。用于治疗难治性过敏性紫癜皮肤紫癜气虚血热者。现代药理学研究发现红参中人参总皂苷、人参单体皂苷Rb1、Rd、Rh1、Rh2、Rg3、CK及红参酸性多糖可增强免疫功能[10];红参具有抗过敏作用[11]。白术内酯类成分和白术多糖抗炎活性显著[12]。紫草具有抗炎、抑菌作用[13]。仙鹤草中的酚类、内酯类及三十二烷醇等物质具有抗凝血和促凝血的双向调节作用，可减少出血并降低毛细血管通透性，从而改善皮下紫斑等症状[14]。

本文结果发现观察组有效率高于对照组，特别在减少紫癜发作次数，缩短皮疹持续时间，延长皮疹反复间隔时间方面优于对照组。随访6个月，观察组复发率明显低于对照组；由此提示复方仙鹤颗粒治疗难治复发性过敏性紫癜疗效确切，尤其是改善皮疹症状和减少皮疹发作次数，降低过敏性紫癜复发率。

过敏性紫癜患者由于各种刺激因子如感染源、过敏原等激活T细胞，Th1/Th2免疫应答失衡，Th1细胞功能降低，Th2细胞优势活化，具体表现为由Th1细胞分泌IL-2、TNF-α减少，由Th2细胞分泌IL-4、IL-6、IL-10增多；B细胞被激活，大量增殖分化，分泌大量免疫球蛋白IgA,大量免疫复合物沉积于小血管壁，造成皮肤、组织和脏器损伤[15,16]。本研究发现观察组患儿治疗后血清IL-4、IL-6和IL-10明显低于对照组，IL-2明显高于对照组，TNF-α两组之间差异无统计学意义，可能与选取的过敏性紫癜患儿的类型和病程较长有关；提示复方仙鹤颗粒有促进Th1/Th2平衡作用。治疗前两组患儿IgA水平较高，治疗后观察组IgA水平明显低于对照组；提示复方仙鹤颗粒可抑制B细胞分泌免疫球蛋白IgA,从而控制病情发展。帅可蠢[17]研究发现过敏性紫癜患儿急性期血清总IgE水平明显升高，随着病情的缓解，IgE呈下降趋势，复发组和无复发组比较无统计学差异，和本研究相一致，治疗后两组IgE比较无意义。

难治性过敏性紫癜反复发作的原因可能与慢性扁桃体炎有关，链球菌为主要致病菌，感染后CRP会反应性增高。齐海花[18]等研究发现感染组过敏性紫癜患儿治疗后复发率均高于非感染组，说明感染影响过敏性紫癜预后。本研究结果显示，治疗后观察组CRP、ASO明显低于对照组；说明复方仙鹤颗粒可以降低CRP、ASO,控制炎症，减少过敏性紫癜复发，改善预后。

刘元梅[19]等监测过敏性紫癜患儿凝血功能，发现多数存在高凝状态，D-D明显升高，早期予以抗凝治疗，改善凝血功能，有助于减少疾病复发。本研究结果显示治疗后观察组D-D水平明显降低，低于对照组，说明复方仙鹤颗粒可能改善凝血。

综上所述，复方仙鹤颗粒治疗难治性过敏性紫癜效果好，不良反应少，复发率低，能够促进Th1/Th2平衡，抑制B细胞分泌免疫球蛋白，控制炎症，改善凝血；而且口感好，患儿依从性好，可推广应用。

参考文献:

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