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幼年特发性关节炎并发葡萄膜炎临床特征及危险因素分析

2024-10-30 119 上传者：管理员

摘要：目的分析幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)患儿并发葡萄膜炎的危险因素及临床特征。方法采用病例-对照研究设计方案，纳入2016年6月至2023年6月重庆医科大学附属儿童医院收治的JIA相关性葡萄膜炎(juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis, JIA-U)患儿30例，以及同期年龄、性别相匹配的诊断为JIA的患儿36例。分析患儿一般情况、实验室检测指标及影像学诊断结果等临床特征；通过单因素及多因素回归分析，验证幼年特发性关节炎并发葡萄膜炎的危险因素。结果 JIA-U大多为双眼发病(63.3%,19/30),以前葡萄膜炎为主(86.7%,26/30),起病隐匿，大多于JIA确诊后发生(60.0%,18/30),仅30%有眼部不适或视力下降表现。单因素分析显示：少关节型JIA、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)阴性、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-CCP)阴性患儿更易并发JIA-U,2组间差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析表明：RF阴性为JIA-U发生的独立危险因素(OR=5.400,95%CI:1.033～28.227,P=0.046)。结论 JIA-U常双眼发病，前葡萄膜炎最常见，早期一般无明显眼部症状，不易识别。少关节型、RF阴性、anti-CCP抗体阴性是JIA患儿并发JIA-U高危因素。

关键词：
带状角膜病变
幼年特发性关节炎
幼年特发性关节炎相关性葡萄膜炎
白内障
青光眼
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幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童最常见的慢性风湿性疾病，以慢性关节炎为主要特征，可伴有全身多系统受累，是造成小儿后天残疾首要原因[1]。JIA最常见的关节外表现为葡萄膜炎，可继发白内障、青光眼、带状角膜病变、视神经炎及黄斑水肿等并发症[2-3],严重可导致永久性视力损害，是后天继发性失明的重要因素之一，严重影响患儿远期生存质量。

幼年特发性关节炎相关性葡萄膜炎(juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis, JIA-U)早期症状不典型，无特异性生物学检测指标[4-5],因此，早期发现高危患儿，并及时予以治疗对改善预后至关重要。本研究通过回顾性对比分析JIA与JIA-U患儿的临床特征，探究JIA-U发生的危险因素，为其早期识别、及时诊断提供依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

采用病例-对照研究设计方案，收集2016年6月至2023年6月期间重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科收治的JIA-U患儿30例，诊断标准按照2001年国际风湿病协会联盟JIA诊断标准[6],以及仅诊断为JIA患儿的病历资料36例。JIA-U组纳入标准：JIA患儿经眼科诊断合并葡萄膜炎，葡萄膜炎诊断及分类参考2005年分类及诊断标准[7]。JIA-U组排除标准：合并外伤、其他免疫性疾病及感染性疾病所致葡萄膜炎。JIA组纳入标准：同期与JIA-U组年龄性别相匹配的仅诊断为JIA的患儿。JIA组排除标准：JIA患儿合并其他自身免疫性或感染性疾病、恶性肿瘤。该研究已通过重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准(2024年伦审研第33号)。

1.2临床资料及实验室指标

通过电子病历系统收集患儿年龄、性别、JIA亚型、关节外症状(皮疹、发热)、病程等临床特征资料，以及外周血白细胞(white blood cell, WBC)计数、血小板(platelet, PLT)计数、外周血淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count, ALC)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM),自然杀伤(natural killer, NK)细胞比例，簇分化抗原19(cluster of differentiation 19,CD19)细胞以及流式细胞术检测的外周血细胞因子[白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)]水平，定性分析抗核抗体(anti-nuclear antibody, ANA)、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinated peptide antibody, anti-CCP)、人白细胞抗原B27(human leukocyte antigen B27, HLA-B27)等实验室检查资料。结合近年来有关JIA并发JIA-U的危险因素研究以及专家共识[5, 8-9],本研究将年龄以(<7岁，≥7岁),病程(>4年，≤4年)进行划分。

1.3眼部专科检查

眼部专科检查包括对患儿眼外观进行检查，观察结膜充血、角膜透明度情况。裂隙灯检查眼部组织，包括角膜、虹膜、晶状体和前房等炎症、感染或损伤表现，并进行眼压测量。眼底检查主要通过光相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)检查视乳头、黄斑区和视网膜的情况，观察视神经乳头的颜色、边界和形状，黄斑区结构是否正常，视网膜血管有无异常，视网膜是否存在出血、渗出、色素沉着、脱离等情况。

1.4影像学检查

关节超声检查髋关节、膝关节、肘关节、踝关节、腕关节等受累关节部位，测量滑膜厚度，判断滑膜组织增厚及肿胀情况，检查关节积液、滑膜血供改变、皮下软组织肿胀等情况。关节磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查髋关节、骶髂关节等受累部位，根据不同的序列，T1加权、T2加权、质子密度加权图像、增强扫描等识别异常信号，包括滑膜增厚、关节积液、炎性改变、骨质破坏、血管病变、韧带及软骨损伤等情况。

1.5统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，2组间采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例(%)表示，用χ2检验或Fisher确切检验对2组进行单因素分析[当超过五分之一的理论频数(1<T<5)或有一个及以上理论频数<1时，使用Fisher确切概率法]。将单因素组间比较中P<0.05的变量进行多因素Logistic回归方程分析，最终得到JIA-U发生的独立危险因素，以P<0.05表示差异有统计学意义。

表2 JIA和JIA-U患儿血液学指标水平单因素分析

2、结果

2.1临床特征单因素分析

66例JIA患儿，男性31例，女性35例。其中，JIA-U组30例，男性15例，女性15例，年龄(8.9±4.5)岁，平均病程2.8(0.1, 5.8)年；JIA组36例，男性16例，女性20例，年龄(7.2±4.4)岁，平均病程1.1(0.1, 8.8)年；2组男女比例分别为1∶1和4∶5。2组在JIA亚型(少关节型、附着点炎症相关型、多关节型或全身型)分布差异有统计学意义(P=0.020)。但其他临床特征[如：年龄(<7岁或≥7岁)、性别、病程(≤4年或>4年)、合并关节外症状等]2组间差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2实验室检查单因素分析

WBC、ALC、PLT、ESR、CRP、LDH水平、ANA、细胞因子IL-6、TNF-α、IL-10水平、免疫球蛋白IgA、IgE、IgG、IgM水平、CD19+比例升高、NK比例升高、CD4/CD8升高，2组间差异均无统计学意义(P>0.05),但2组间RF(P=0.010)及anti-CCP抗体(P=0.003)差异有统计学意义，JIA-U患儿RF阴性及anti-CCP抗体阴性比单纯JIA更常见，见表2、3。

表1单纯JIA和JIA-U患儿临床特征[例(%)]

2.3影像学检查单因素分析

MRI检查结果显示：29例JIA患儿和20例JIA-U患儿检查异常率差异无统计学意义[86.2% (25/29)vs80% (16/20),P=0.785];异常表现形式依次为关节积液合并滑膜增厚、单纯关节积液、单纯滑膜增厚及其他关节腔信号异常，2组间差异亦没有统计学意义(P>0.05,表4)。

关节超声检查结果显示：35例JIA患儿和26例JIA-U患儿在关节滑膜增厚、关节积液、关节滑膜血供改变异常表现形式上，2组间差异均没有统计学意义(P>0.05,表5)。

2.4多因素Logistic回归分析

将2组数据中单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示RF阴性(P=0.046,OR=5.400,95%CI:1.033～28.227)为JIA-U发生的独立危险因素(表6)。

2.5 JIA-U眼部临床特征

患儿常见临床症状为视力损害(30.0%,9/30),眼部不适(30.0%,9/30),如眼部红肿、疼痛等，大多数葡萄膜炎(70.0%,21/30)确诊时无明显眼部症状。通过眼外观检查，最常见表现为眼红伴结膜充血(23.3%,7/30),其余无明显异常。通过眼裂隙灯检查，角膜后沉积物(keratic precipitate, KP)阳性多见(60%,18/30),Tyn阳性(43.3%,13/30),虹膜粘连少见。JIA-U组多为双眼发病(63.3%,19/30),发生于JIA确诊后(60.0%,18/30),解剖类型以前葡萄膜炎常见(86.7%,26/30),前葡萄膜炎中以双眼发病居多(65.4%,17/26)。

表3 JIA和JIA-U患儿细胞因子水平单因素分析[M(P25,P75)]

表4 JIA和JIA-U患儿关节MRI检查结果单因素分析[例(%)]

表5 JIA和JIA-U患儿关节超声检查结果单因素分析[例(%)]

表6 JIA和JIA-U患儿辅助检查结果多因素Logistic回归分析

3、讨论

JIA是儿童最常见的风湿性疾病，而JIA-U是其最常见的关节外表现[10],患病率11%～38%[11]。控制不佳的葡萄膜炎可影响患儿视力，甚至致永久性的视力丧失。由于JIA-U早期表现具有隐匿性[12],亟待发现JIA-U危险因素及临床特征，及时干预，改善预后。

3.1 JIA并发葡萄膜炎危险因素分析

本研究发现各亚型JIA中，并发葡萄膜炎者以少关节型最为常见，达到50%(15/30),建议少关节型JIA患儿常规进行眼科检查。同时，JIA-U组RF抗体阴性率90.0%(27/30)明显高于JIA组55.6%(20/36),提示RF抗体阴性是JIA并发葡萄膜炎的独立危险因素，这与其他研究学者研究相类似[13]。此外，JIA-U组anti-CCP抗体阴性率86.7%(26/30)明显高于单纯JIA组52.8%(19/36),提示anti-CCP抗体阴性是JIA-U危险因素，这与此前报道的anti-CCP抗体阴性是日本以及白种人群JIA-U危险因素的研究结果[14]相类似。RF和anti-CCP抗体是JIA重要血清学指标，近年来血清学阴性患者群体越来越受到关注，虽然关节症状不如血清学阳性患者突出，但治疗应答率并不理想[15-16]。本研究发现，RF和anti-CCP抗体阴性JIA患儿更容易并发葡萄膜炎，提示这些血清学阴性的患者更需要关注关节外的损伤，这是在JIA的诊治中需要重视的问题。此外，RF和anti-CCP抗体是与关节炎症和损伤相关的血清学标记，也亟待研究发现眼部损害特异性的血清学标志。

其他一些研究报道还发现JIA-U的可能预测因素，包括ANA阳性、女性、<7岁早发JIA、病程<4年、维生素D降低、过敏/过敏药物、HLA-B27阳性[17-19]。这与本研究的结果有不同，考虑可能与样本数量、人种、研究设计等多种因素相关。JIA-U起病症状隐匿，早期不易识别，患儿就诊不及时，以及年幼患儿对疾病症状难以准确描述，导致病程延长，确诊年龄及时间延迟。JIA-U非常见病及多发病，本研究可纳入样本量尚少，有待未来大样本前瞻性队列研究进一步验证和拓展本研究的结论。

JIA的关节炎症损伤程度通常与患儿的炎症反应严重程度呈正相关[20],实验室炎症指标细胞因子TNF-α、IL-6等炎症因子，ESR、CRP炎症指标明显升高，影像学表现为关节积液、滑膜增厚等。本研究发现JIA-U患儿的上述全身炎症指标和关节局部影像学改变与JIA组没有显著区别，提示眼部损害是组织特异性，与JIA全身和关节炎症反应并不平行。

3.2 JIA-U临床特征分析

JIA-U解剖上可分为前、中、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎[17],本研究发现86.7%JIA-U临床类型为前葡萄膜炎，这与既往研究结果相符[2, 12-13]。JIA-U可突然或隐匿发病，持续时间短(≤3个月)或长(>3个月)。时间模式被描述为急性(突然发作，持续时间有限),复发性(反复发作，间隔有持续时间≥3个月的无活动期)或慢性(持续性葡萄膜炎，在停止治疗后3个月复发)[21]。急性前葡萄膜炎为间歇性、单侧发病，发病时眼部症状较明显，如突发红眼、疼痛和畏光[5]。慢性前葡萄膜炎在10%～20%的JIA患儿中发生，通常无症状，发作时很少有关节炎活动证据。本研究中JIA-U患儿确诊时多无明显症状(21/30,70%),少数症状以眼部红肿及视物模糊为主，早期难以识别。因此，应通过定期眼部检查(如裂隙灯检查)及时发现。

综上所述，JIA-U好发双眼，前葡萄膜炎最常见，早期症状不明显，血清RF及anti-CCP抗体阴性的少关节型JIA患儿为好发人群，眼部病变和全身炎症及关节炎程度并无明确相关性，高危人群常规眼科检查并定期随访，对于早期发现、及时诊治至关重要。

参考文献:

[1]储卫红,彭韶.幼年特发性关节炎相关性葡萄膜炎及其不良预后危险因素的研究进展[J].中华儿科杂志,2018,56(10):786-789.

[5]中华医学会儿科学分会免疫学组,中国儿童风湿免疫病联盟,国家儿童健康与疾病临床研究中心风湿免疫联盟.幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎诊疗中国专家共识(2023)[J].协和医学杂志,2023,14(2):247-256.

[13]曹雨金,方旺,梁芳芳,等.幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎42例临床特征及视力预后因素分析[J].中国实用儿科杂志,2022,37(7):512-515,522.

[20]冯烨,张宇,周娟,等.血清淀粉样蛋白A水平在幼年特发性关节炎疾病活动度评估中的价值分析[J].第三军医大学学报,2017,39(19):1933-1938.

基金资助:国家重点研发计划项目(2021YFC2702003);重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划(W0114);重庆渝中区科技局科研项目(20210136)~~;

文章来源:张燕,肖欢,罗冲,等.幼年特发性关节炎并发葡萄膜炎的临床特征及危险因素分析[J].陆军军医大学学报,2024,46(20):2346-2351.