贲门失弛缓症（achalasia,AC）是一种罕见的原发性食管动力障碍性疾病，因胃-食管交界处神经肌肉功能障碍导致食管下括约肌（loweresophagealsphincter,LES）松弛受限，以致食物滞留于食管内，引起食管蠕动减弱或食管扩张[1]。此病以LES松弛功能受损、食管蠕动减弱或消失为主要特征，临床表现则以进行性吞咽困难为主，此外还表现为胸骨后不适或疼痛、反酸、烧心、咳嗽、哮喘、声音嘶哑、体质量减轻等，且患者罹患食管鳞癌的风险明显升高。放射学检查常表现为“鸟嘴征”、食管蠕动停止、食管扩张、食管钡剂排空差等[2]。尽管AC发生率较低，为1/100000～3/100000，儿童的发病率更低至约为0.11/100000，但其发病人群主要集中在20～40岁的中青年，男女发病率无明显差异[2,3]，因此对患者生活质量带来极大影响，也为家庭和社会造成巨大的经济负担。目前关于其病因尚未完全探明，普遍认为与LES细胞内抑制性神经元变性或功能障碍有关，这些抑制性神经元以一氧化氮和血管活性肠肽为主要神经递质，而AC患者的胃-食管交界处抑制性神经递质减少，对LES功能的抑制减弱，导致括约肌和邻近食管的兴奋性及抑制性调控失衡，使LES松弛功能障碍、食管蠕动减弱、食管远端过度收缩[4]。此外，研究表明自身免疫、病毒感染、遗传因素等与其发病密切相关[5,6,7]。

目前AC可通过电子内镜检查、食管钡餐造影检查、高分辨率食管测压等来协助诊断。但因其病因暂未明确，目前的治疗多为姑息治疗，以缓解LES紧张、改善临床症状为主要目的。以药物治疗、肉毒杆菌毒素注射、气囊扩张术、食管支架植入术、腹腔镜下Heller肌切开术（laparoscopicHellermyotomy,LHM）、经口内镜下肌切开术（per-oralendoscopicmyotomy,POEM）等为主要治疗方式。本文对AC的诊断与治疗研究进展进行综述。

一、AC的诊断

（一）症状

吞咽困难是该病最主要也是最常见的症状，常发生于进食后，常呈进行性加重。部分患者早期因表现为烧心、反酸、胸骨后不适等胃食管反流症状而被漏诊[8]。因患者LES松弛障碍，使得食物在食管内潴留。随着患者进食量增多，潴留的食物越来越多，反流加重，出现呕吐、烧心等症状，甚至于空腹或睡眠时也出现反流症状，同时可出现食管扩张。此时反流物易误吸进入呼吸道，引起咳嗽、哮喘、声嘶，甚至可引发肺炎。胸骨后疼痛多于进食后出现，可向肩胛区及胸背部放射[9]。病程较长者可引起营养不良、体质量下降等症状，同时可诱发食管癌或者猝死，严重影响患者生活。该病应注意与胃食管反流、食管恶性肿瘤、食管机械性梗阻、假性AC等相鉴别。

（二）诊断方法

原发性AC主要是通过常规或高分辨率的食管测压结合公认的食管动力学特征如食管缺乏蠕动、吞咽时LES松弛障碍来诊断。目前临床上常用的诊断方法包括内镜检查、食管钡餐造影检查、食管测压等。

1.内镜检查：

内镜检查可用于排除食管良恶性肿瘤、食管机械性梗阻及假性AC等。但据报道，40%～50%的AC患者内镜表现无明显异常而无法通过内镜检查来诊断[10]。AC患者电子内镜检查可见食管壁蠕动减弱或消失，管腔内可见少量的食物残渣及液体残留，食管扭曲延长呈乙状结肠型，食管管腔不同程度扩张甚至伴憩室样膨出，可见胃-食管交界处痉挛性收缩、张力增大，与其他梗阻导致的狭窄不同的是，虽然插镜进入胃内阻力较大，但多数患者经充气或轻微用力仍可通过贲门[11]。食管黏膜大致正常或因食物潴留呈现糜烂、充血水肿。

2.食管钡餐造影检查：

食管钡餐造影检查是诊断AC常用的检查方法，但其对于早期或者不典型的AC敏感度较差，仅50%～70%的患者可通过食管钡餐造影检查发现[12,13]。食管钡餐造影检查可评估食管形态、食管蠕动情况、钡剂潴留情况、有无反流等。AC的特征性改变为食管下段及贲门部显著狭窄呈现“鸟嘴征”。其他影像学特征包括食管扩张、食管内充满造影剂、螺旋钻样外观和穿孔[2]。食管明显扩张者胸部X线检查可见纵隔旁阴影，可见液平面，钡剂呈瀑布状或滴水样下沉，食管正常蠕动消失，狭窄部黏膜皱襞可见条状影，狭窄部上方食管明显扩张[14]。此外，定时食管钡餐造影检查可以测定食管排空情况，这种检查通过测定喝下低密度钡剂5min后的食管内钡柱高度来评估，目前此技术的应用也逐渐普及[15]。

3.食管测压法：

食管测压法用于评估食管压力，目前已成为诊断AC的金标准和分型标准[16]。传统食管测压法采用气液灌注系统进行测压[17]。现在较为常用的为高分辨率食管测压（highresolutionmanometry,HRM）。HRM已经逐渐取代了传统的食管测压法，它增加了压力传感器的数量，使间距缩短，能够完整地描述从食管上括约肌（upperesophagealsphincter,UES）到LES的食管运动功能[17]。HRM较传统的食管测压法更准确，能够减少误诊及漏诊，可早期发现内镜或食管钡餐检查无明显改变者或临床表现不典型者。行HRM时，若LES综合松弛压（integratedrelaxationpressure,IRP)>15mmHg(1mmHg=0.133kPa），同时排除机械性梗阻，即可诊断为AC[18]。根据食管测压结果，可依据芝加哥分型将AC患者分为3种类型[19]：Ⅰ型：经典型，LES松弛受损、缺乏蠕动、食管压力正常（食管内压力<30mmHg）；Ⅱ型：变异型，LES松弛功能受损、缺乏蠕动、食管压力增高（食管内压力>30mmHg）；Ⅲ型：痉挛型，LES松弛受损、缺乏蠕动、>20%的吞咽伴有食管远端痉挛性收缩。Salvador等[17]研究发现，Ⅰ型AC患者较其他两型患者更年轻，食管直径更大；Ⅱ型AC患者LES总长度较其他两型患者更长；Ⅲ型AC患者胸痛更常见，生存期也最短。其中，无论采用哪种治疗方式，Ⅱ型疗效最好，Ⅰ型其次，Ⅲ型最差[16,17]。因此，术前行食管测压对术后疗效及患者预后具有重要的意义。

二、AC的治疗

（一）药物治疗

药物治疗通常被认为是一种暂时性的治疗，一般通过松弛LES达到降低贲门压力的目的，常用的有钙通道阻滞剂或硝酸盐类。钙通道阻滞剂通过减少钙离子内流而降低细胞内钙离子浓度，从而减弱LES收缩；硝酸盐类通过释放抑制性神经递质（一氧化氮或者一氧化氮相关分子）来松弛LES，目前最常用的药物为硝苯地平，治疗方案建议三餐前30～45min舌下给予10～20mg[20]。国外研究报道服用单硝酸异山梨酯可使LES压力降低47%～64%，服用硝苯地平可使LES静息压下降30%～60%。两者均对患者吞咽困难症状有所缓解[21]。药物治疗短期疗效尚可，但常有头晕、头痛、低血压、心动过速等不良反应发生[20,21]；且因为耐药性，临床效果较为短暂，长期疗效较差，对阻碍疾病的发展无明显作用，目前已较少使用，可用于暂时不愿意接受其他治疗方式或无法耐受手术的患者，以及术前辅助治疗[22]。

（二）肉毒杆菌毒素注射

肉毒杆菌毒素是肉毒梭状芽孢杆菌释放的一种神经毒素，A型肉毒杆菌毒素目前多用于治疗各种肌张力障碍的骨骼肌疾病，通过阻断胆碱能神经末梢乙酰胆碱释放，缓解LES收缩，降低LES压力，从而治疗AC[20,23]。有报道称AC患者单次注射肉毒杆菌毒素后效果平均持续时间为10～12个月[20]。故此方法短期疗效尚可，但其长期疗效较差。研究表明，1个月后患者症状缓解率高达75%～80%，但1年后仅35%～48%的患者症状得到缓解[23,24,25]。因此，与其他治疗方法相比，肉毒杆菌毒素注射缓解率低、复发率高。部分研究认为大部分肉毒杆菌毒素治疗的患者疗效持续时间为6～12个月，此后需要进行重复治疗[11,16]。且有证据表明，反复注射可能会影响远期手术治疗效果[16]。此外，该治疗方法的并发症包括穿孔、黏膜损伤、出血、胸痛等[26]。有研究报道神经毒素可扩散到注射部位附近和远处的肌肉，可能影响远处部位的神经肌肉传递。患者在注射肉毒杆菌毒素后出现了急性神经系统紊乱，最终呼吸循环衰竭死亡。局部肉毒杆菌毒素注射也可引起LambertEaton肌无力综合征，患者于治疗后3～4d出现眼睑痉挛等症状[27]。因此此治疗方法仅适用于不宜接受外科手术治疗的患者，如老年人以及合并多种疾病者，以及可能患有严重AC的患者[20]。

（三）内镜下气囊扩张术（endoscopicpneumaticdilation,EPD)

EPD是最为有效的非手术治疗方式。其原理为在X线透视下将圆柱形球囊置入食管内，穿过LES，再使用手持压力计注气，在胃-食管连接处膨胀气囊，气囊膨胀至足够压力（通常为7～12psi），持续15～60s，使括约肌肌纤维断裂无法收缩，从而降低贲门处压力，缓解食管远端梗阻并改善患者症状[11,28]。常用的气囊直径包括3.0、3.5、4.0cm。不同直径的气囊，其术后疗效也不同。vanHoeij等[29]指出气囊扩张术后6个月，3.0cm或3.5cm气囊扩张的平均成功率基本持平，分别为81%和79%，而4.0cm气囊扩张的成功率更高，约为90%；而12个月后，3种球囊成功率分别下降到77%、70%和87%。目前，在多数试验中，气囊扩张术多采用3.0cm进行2次治疗，且间隔2～4周进行3.5cm气囊扩张，当症状缓解不足时应用4.0cm球囊予以附加扩张[13,29]。此法短期疗效明显，并具有安全性高、简单易行、可于门诊操作、费用低、可重复性、创伤小、术后食管反流发生率较低等优点。但长期疗效差，复发率高。可能引起复发的原因如下：首先，由于气囊扩张是在较短时间进行的，LES的撕裂可能不足；其次，引起LES撕裂的气囊扩张压力极高且是瞬间的，导致LES撕裂不对称，从而引起贲门扩张不均匀；最后，LES的不对称撕裂可能导致瘢痕组织过度增生，引起贲门再次狭窄[30]。与其他治疗方式相比，气囊扩张术不失为一种较为有效的治疗方式。据统计，扩张后1年有效率约为85%,2年后缓解率约为80%,5年后缓解率约为50%,10年后缓解率约为40%[24,25,29,30,31]。部分学者认为气囊扩张术疗效与患者的LES压力密切相关。Dimitriu和Gheorghe[16]认为较高的术前LES压力（>15～30mmHg），或第一次扩张后LES压力降低<50%可能会导致气囊扩张术后疗效降低。同时Hulselmans等[9]发现当气囊扩张术后LES压力<10～15mmHg时，患者的症状能得到长期缓解；而术后LES压力<20mmHg时，超过45%的患者需要再次扩张治疗。而Jung等[25]研究发现，治疗前后LES压力差>19mmHg则预示着症状缓解期的延长。部分学者认为对治疗的反应可能也与手术前的临床参数有关，如年龄（>45岁）、性别（女性比男性更适宜）、食管直径（与术后反应成反比）、失弛缓症亚型（Ⅱ型优于Ⅰ型和Ⅲ型）等[26,31]。约有33%的患者在球囊扩张治疗后出现并发症，但一般均较轻微[24]。最严重的并发症是穿孔，其发生率一般<1%～3%，通常需要手术修复[11,13,31]。穿孔常见于初次行气囊扩张的患者，原因可能与首次加压时速度过快、压力过高导致食管壁急剧扩张撕裂，气囊于贲门部划破食管下端，及患者恶心呕吐致腹压增高，进而间接增大了气囊压力等有关[32]。此外术后也可出现胃食管反流、胸痛、黏膜损伤导致的出血或血肿、吸入性肺炎、发热等症状，但较为少见。

（四）暂时性内镜下支架置入术

暂时性内镜下支架置入术是一种AC的替代疗法。原理为将放置在食管贲门狭窄部位的特制的金属支架在3～7d内逐步、缓慢打开，其释放出的均匀压力使LES的肌组织进行缓慢、规律的撕裂，使得LES压力下降，从而使吞咽变得顺畅。置入的支架一般在放置3～7d后通过内镜取出[30]。由于扩张过程持续数天，能够缓慢释放压力，扩张强度较球囊扩张更均匀、持久，支架可使LES肌纤维更对称、充分的撕裂，可减少瘢痕形成，降低修复后再狭窄的可能性，从而获得更好的临床疗效并降低复发率，提高患者的耐受性[30]。既往文献报道平均支架放置时间可达2～6周，如果无明显并发症，甚至可达8周[33,34]。尽管支架的临床效果与支架的扩张时间密切相关，但如果支架置入时间超过1周，支架周围组织增生，当支架取出时，会导致更多的并发症如疼痛、出血等[30]。且由于食管黏膜和支架金属部件之间的接触导致肉芽组织形成，不利于二次扩张，且易发生穿孔、移位等，故长期支架置入的方法逐渐被淘汰。过去曾认为因支架置入后的瘢痕组织修复导致食管管腔再狭窄而使术后复发率较高[30]，但近年研究表明支架置入术疗效令人较为满意，1年后缓解率可达91%～100%,10年后可达83%～85%[23,35,36]。该治疗方法的并发症主要包括穿孔、支架移位或脱落、反流、黏膜损伤、出血、胸痛等，其中胸痛发生率较高，为15%～57%；穿孔发生率为5%～15%，其他并发症较少见[30,34,35,37]。因支架移位、脱落后掉落至肠道处理较麻烦，目前此种方法应用较前减少。

（五）Heller肌切开术

1913年Heller第一次提出经开胸行LES切开术来治疗AC，开腹和开胸技术使用了50多年，并最终在20世纪90年代早期发展为腹腔镜或胸腔镜下Heller肌切开术[24]。目前，LHM成为治疗AC的标准术式。但由于单纯的Heller肌切开术后食管反流症状明显，故常结合部分胃底折叠术防止胃酸反流。目前，普遍认为LHM联合Dor胃底折叠术（前180°胃底折叠术）是AC的一线治疗方法[38]。LHM-Dor手术过程如下：切开膈食管韧带，暴露食管前表面，然后将食管的纵行肌纤维水平切开1cm，注意不要损伤前壁迷走神经，暴露食管环形肌纤维，将Hook钩提起环形肌纤维使其远离黏膜，防止黏膜损伤导致食管穿孔，同时切开环形肌，切开长度在食管侧5～7cm，胃侧约2cm，操作完成后充分暴露食管黏膜，行内镜检查以评估肌切开术的充分性，同时检查有无食管穿孔。检查无误后行胃底折叠术[38]。LHM术后近、远期疗效均较为显著。相关文章指出LHM术后1年症状缓解率为91%～92%,2年为90%～97%,5年成功率为65%～92%，治疗10年成功率为55%～91%[18,24,39,40,41,42]。Salvador等[17]收集了246例LHM-Dor胃底折叠术患者的资料，发现Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型AC患者术后的有效率分别为85.4%、95.3%和69.4%。而另一项多中心研究[42]报道，Ⅲ型AC患者的有效率大于90%，这可能是由于内镜下肌切开术中肌肉切开长度较长所致。多项研究表明，LHM术后常并发胃食管反流，发生率为10%～40%[24,39,40,43]。术后食管反流发生的原因可能与LHM术破坏了膈食管韧带，改变了His角有关[24]。Campos等[24]认为在LHM中加入胃底折叠术后，术后食管反流的发生率较不予以抗反流术时低。该研究发现，虽然结合胃底折叠术可减少肌切开术后的病理性酸暴露和反流症状，吞咽困难症状的缓解与是否进行胃底折叠术无关。但LHM与抗反流术联合使用时，其症状缓解率优于其他内镜或外科手术疗法。另有研究认为既往曾行内镜下治疗对Heller肌切开术疗效有一定影响，原因可能与LES的反复损伤、瘢痕组织的形成或纤维化有关[25,30,39]。与其他非手术治疗相比，LHM手术创伤大、手术与住院时间长、费用高、并发症多，但有效率较高、长期疗效好。LHM的并发症除了食管反流外，还包括穿孔、出血、损伤神经、感染等，但发生率较低，多<2%，且这些意外损伤大多可在手术过程中发现并及时修复[44]。

（六）POEM

POEM是一种用于治疗AC和痉挛性食管疾病等的微创内镜技术。作为一种新兴的AC治疗方法，自从2008年问世以来，它已在全球得到越来越广泛的应用，据报道迄今为止已被用于7000例患者的治疗[45]。其创伤性较小，操作时间短，可控制肌肉切开的长度及方向，费用较手术治疗低，恢复也较快。POEM的简要操作过程如下：患者术前行全身麻醉。首先，在距离胃-食管交界处约10cm处食管黏膜下注射靛胭脂、0.9%NaCl与肾上腺素，切开食管表面黏膜，暴露黏膜下层，形成一个纵形约2cm的黏膜开口。然后，应用类似于内镜下黏膜下层剥离术（endoscopicsubmucosaldissection,ESD）的技术建立黏膜下层隧道，通过胃-食管交界处，到达贲门下约3cm处，黏膜下层隧道的宽度约为食管周长的一半。在黏膜开口远端约3cm处开始向下至贲门下方约2cm处沿隧道从上而下、由浅入深纵行切开所有环形肌束，避免损伤纵行肌束，切开长度不少于10cm，最后应用止血夹夹闭黏膜开口[38,45]。研究表明，在纵形切开黏膜层及黏膜下层后，再沿黏膜下层向两侧横向分离>3cm，足够的隧道宽度可明显降低术中出现气体相关并发症的风险。这不仅可减小肌切开时损伤食管或胃黏膜的风险，有利于隧道内气体排出，避免隧道内压力过高，也有利于减少内镜对隧道黏膜、血管及神经的损伤[46]。该治疗具有显著的近、远期疗效，并具有较好的安全性和可接受的并发症发生率。据统计，POEM术后1年、2年、5年的治疗缓解率分别为82%～98%、77%～94%、73%～87%[39,47,48,49]。POEM术后并发症较多，胃食管反流是POEM术后最常见的并发症。随着LES压力的降低，食管内酸暴露的风险也相应增加，长期的食管反流也可导致Barrett食管和食管鳞癌的发生。POEM术后反流发生率较高是POEM技术的一大缺陷。国内外多项研究表明，POEM术后反流发生率为17%～40%[46,47,50]。最近的一项对接受POEM治疗的1542例患者和LHM治疗的2581例患者的Meta分析报道，与LHM相比，POEM术后反流性食管炎及食管酸暴露异常的比例明显更高[51]。因此POEM术后应常规建议经验性的质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）短期治疗，对某些PPI治疗无反应的患者或拒绝长期PPI治疗的患者应强烈考虑POEM合并胃底折叠术[52,53]。Tyberg等[52]在一小样本患者中的治疗中发现，于POEM术后施行经口无切口胃底折叠术（transoralincisionlessfundoplication,TIF）是一种可减少POEM术后反流的可行、安全且有效的技术，能够改善症状和减少食管炎的发生，降低长期酸暴露以及长期使用PPI的风险。此外，Inoue等[53]对21例患者实行POEM联合TIF，希望通过内镜经过为POEM手术而建的隧道进入腹膜腔，收缩胃前壁形成部分机械屏障，缩小胃-食管交界处的间隙，从而减少胃食管反流的发生。手术最终获得成功且术后无严重并发症发生。由于目前POEM联合TIF治疗的病例较少，尚需更多的前瞻性研究来评估这项技术的疗效。但POEM联合TIF可能有助于降低术后胃食管反流的发生率，或许可作为LHM-Dor手术的微创内镜替代方案。其他的并发症还包括皮下气肿、纵隔气肿、气胸、气腹、胸腔积液、黏膜损伤、出血、肺部感染等。其中气体相关并发症发生率较高，为10%～25%，肺炎发生率为4%～10%[47,48,49,53]。由于该治疗方法疗效好、创伤小、费用低，故逐渐成为AC治疗的标准方式之一。对于不能忍受全身麻醉、有凝血功能障碍、门静脉高压或计划在手术领域进行放疗、消融或黏膜切除的患者，由于穿孔或出血的风险增加，则不宜行POEM[50]。

（七）一般治疗

保持良好心情，避免过度紧张焦虑；改变饮食习惯，如少吃多餐，饮食细嚼；避免过冷过热和刺激性饮食，避免暴饮暴食、进食过快，注意饮食卫生，进食后适量运动。

三、小结

AC的发病机制尚需进一步研究，以提供更加明确、有效的针对性治疗，预防疾病的发生，阻止疾病的进展。目前的治疗方案各有利弊，药物疗法疗效较差，支架植入术及球囊扩张术长期疗效不尽人意，LHM作为标准术式创伤大、并发症多。而POEM作为一项新兴的治疗技术虽然具有微创、安全、有效等特点，但是对操作医师的技术要求较高。临床医师对于AC的治疗仍任重道远。

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