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促红细胞生成素联合亚低温治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病的疗效评价

2021-09-17 108 上传者：管理员

摘要：目的探讨促红细胞生成素(EPO)联合亚低温治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病(NHIE的疗效。方法选取2017年3月至2019年7月于甘肃省妇幼保健院住院治疗的92例中重度NHIE患儿,根据随机数字表法分为观察组和对照组,各46例。所有患儿均接受亚低温治疗72h,观察组予重组人促红素注射液静脉滴注,对照组予0.9%氯化钠注射液静脉滴注,均治疗14d。记录2组基线资料,比较2组出生后24、72、168h血清超氧化物歧化酶(SOD)水平。治疗14d后行头颅磁共振成像(MRI)检查,计算并比较2组改良的Barkovich评分。结果2组胎龄、体质量、男性比例、1minApgar评分、惊厥比例、自然分娩比例比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。观察组出生后24、72、168h血清SOD水平逐渐降低[(232±141)、(174±84)、(124±28)kU/L],且观察组出生后72、168h血清SOD水平均低于对照组[(247±103)、(189±66)kU/L],差异均有统计学意义(t=3.708、6.153,均P<0.001)。治疗14d后观察组18例、对照组21例患儿头颅MRI异常。头颅MRI异常患儿中,观察组改良的Barkovich评分低于对照组[(2.0±1.3)分比(4.0±1.7)分],差异有统计学意义(t=4.014,P<0.001)。结论EPO联合亚低温治疗中重度NHIE能进一步减轻神经系统损伤,改善预后。

关键词：
亚低温治疗
促红细胞生成素
头颅磁共振成像
新生儿缺氧缺血性脑病
超氧化物歧化酶
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新生儿缺氧缺血性脑病(NHIE)是指新生儿大脑以及全身重要脏器缺氧、血液低灌注。调查显示，足月儿NHIE的发病率为1‰～3‰，新生儿期约20%患儿死亡，我国每年活产儿中NHIE的发病率为3%～6%，而存活者中约30%均遗留有远期后遗症[1]。尽管亚低温治疗可改善结局，但部分接受该治疗的患儿死亡或患有其他后遗症。因此，联合使用神经保护疗法以改善NHIE预后尤为重要。促红细胞生成素(EPO)是由肾脏合成并分泌的细胞因子。在正常新生儿的神经细胞中，EPO受体表达并不高，但在新生儿缺氧缺血导致的脑损伤中，EPO受体的表达水平大大增高。EPO与受体结合减轻氧化应激损伤，进而保护神经元细胞，表现出抗凋亡和抗炎作用，同时还能促进脑组织缺氧缺血后的神经再生、可塑性和组织重构[2,3,4]。本研究对中重度NHIE患儿采用EPO联合亚低温治疗，旨在为患儿寻求更加优异的治疗方案。

1、对象与方法

1.1对象

选取2017年3月至2019年7月于甘肃省妇幼保健院住院治疗的92例中重度NHIE患儿，采用随机数字表法分为观察组及对照组，各46例。纳入标准:体质量≥2500g，胎龄≥36周;出生6h内出现惊厥、反射异常、昏迷、呼吸不规律、肌张力低下等神经系统症状和体征，符合中重度NHIE诊断及分级标准[5];符合亚低温治疗适应证，并于出生6h内进行亚低温治疗;复苏时间>15min或1minApgar评分<3分，5minApgar评分<5分;出生后60min内脐动脉血pH值<7.00或碱剩余≤-16mmol/L。排除标准:先天性代谢异常、染色体异常、畸形等先天性疾病者;严重肝肾功能异常者;母亲产前或产时伴有严重感染者;母亲有吸毒史或麻醉依赖者;亚低温及EPO治疗禁忌证者;出血倾向、严重失血性贫血、呼吸道阻塞性疾病者;颅内出血、颅骨骨折等导致脑损伤者。本研究经甘肃省妇幼保健院伦理委员会审核批准[(2017)院伦审研第(11)号]，患儿家属均知情并已签署知情同意书。

1.2诊断标准

依照中国医师协会新生儿科医师分会制定的NHIE相关标准进行诊断[5]或经振幅整合脑电图扫描20min以上监测出现异常:(1)上边界电压≤10μV属于严重异常;(2)下边界电压<5μV且上边界电压>10μV属于重度异常;(3)惊厥发作并存在上述任意一项即可确诊。

1.3治疗方法

所有患儿均采取NHIE常规治疗。采用亚低温治疗仪(美国CSZ公司)治疗，患儿置于变温循环液的低温垫上，依照患儿体温设置初始温度，每隔10min测量1次肛温，根据测量结果调整治疗仪温度，1h内将温度升高至33.5℃，并维持此温度72h;72h后予以自然复温，每隔6h测量肛温1次，保证肛温增幅<0.5℃/h,12h后肛温未达到36℃的患儿则采用远红外线辐射方式使温度升高。观察组于出生后12h内静脉滴注重组人促红素注射液(CHO细胞)(山东科兴生物制品有限公司生产，批号:20000008)1000U/kg，隔日1次;对照组于出生后12h内静脉滴注同等剂量0.9%氯化钠注射液，隔日1次[6]。2组均连续治疗14d。

1.4观察指标及评价标准

分别于出生后24、72、168h检测2组患儿血清超氧化物歧化酶(SOD)水平。治疗14d后，所有患儿行头颅磁共振成像(MRI)检查。检查前应做好如下准备:(1)应将患儿携带的所有金属物品摘去，且不可在头部留置针;(2)镇静，足月新生儿可以予水合氯醛灌肠或鼻饲，早产儿可以应用苯巴比妥缓慢静脉推注;(3)为避免患儿受噪声干扰，在患儿外耳道塞入耳棉;(4)保持患儿气道通畅，并注意保温;(5)保证心电监护仪的工作正常。检查时除扫描常规序列外，需增加扩散加权成像。检查后根据影像学改变，由经验丰富的影像学医师阅片后计算改良的Barkovich评分[6]并比较。见表1。

1.5统计学方法

采用SPSS26.0统计软件分析数据。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12组基线资料比较

2组患儿胎龄、体质量、男性比例、1minApgar评分、惊厥比例、自然分娩比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。2.22组SOD水平比较观察组出生后24、72、168hSOD水平逐渐降低[(232±141)、(174±84)、(124±28)kU/L]，观察组出生后24hSOD水平与对照组[(244±88)kU/L]比较，差异无统计学意义(t=0.479,P=0.633);出生后72、168hSOD水平均低于对照组[(247±103)、(189±66)kU/L]，差异均有统计学意义(t=3.708、6.153，均P<0.001)。

2.32组头颅MRI及改良的Barkovich评分比较

治疗14d后观察组18例、对照组21例患儿头颅MRI异常。异常患儿中，观察组改良的Barkovich评分低于对照组[(2.0±1.3)分比(4.0±1.7)分]，差异有统计学意义(t=4.014,P<0.001)。

3、讨论

对于NHIE患儿，《足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南(2011-标准版)》[7]推荐的神经保护措施为亚低温治疗。但仍有超过40%接受该治疗的患儿死亡或患有脑性瘫痪、智力障碍、癫等中重度残疾[8]。EPO受体在神经元祖细胞、成熟神经元细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞等大量细胞类型中均有表达。在新生动物脑缺氧缺血模型中，EPO通过结合受体减轻氧化应激损伤，可明确降低脑损伤标志物神经元特异性烯醇化酶和S100B蛋白水平[9,10]，进而保护神经元细胞，表现出抗凋亡和抗炎作用，同时还能促进脑组织缺氧缺血后的神经再生、可塑性和组织重构。EPO增加了神经元前体细胞的增殖、迁移和分化，促使受损的基底神经节和皮层神经修复[11]。

Razak和Hussain[12]研究显示，EPO联合亚低温治疗NHIE可降低脑损伤、脑性瘫痪和认知障碍的风险。本研究结果显示，在中重度NHIE的治疗中，以EPO作为亚低温治疗的辅助治疗后，观察组血清SOD水平显著降低，头颅MRI提示全脑损伤的严重程度减轻，与既往研究结果一致[5]。足月新生儿大脑皮层下区域对缺氧缺血较为敏感，因此我们可以进一步得出结论，EPO可以减少对NHIE最敏感的大脑区域的损伤。皮层下脑损伤与患儿远期运动障碍的发生密切相关。本研究结果表明，在亚低温治疗基础上，加用EPO治疗改善了中重度NHIE患儿的短期预后，可能为患儿提供进一步的神经保护。

本研究仍存在不足之处，头颅MRI及改良的Barkovich评分均由影像科医师完成，具有一定的主观性，需要更加客观的指标评估;2组患儿治疗效果相关的评价指标较少，样本数量较少，需要大样本、具临床应用价值的研究进一步验证这一结论。

综上所述，中重度NHIE患儿在亚低温治疗基础上，联合EPO治疗可减轻神经系统损伤，延缓疾病进展，改善患者预后，并且安全可行。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：赵芳萍,石静云,李修晶,刘东海,谈笑.促红细胞生成素联合亚低温治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病的疗效评价[J].中国医药,2021,16(09):1338-1341.