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抗NMDAR脑炎应用利妥昔单抗治疗的安全性和有效性系统评价与Meta分析

2020-08-26 274 上传者：管理员

摘要：目的通过系统评价探讨利妥昔单抗治疗抗NMADR脑炎的安全性和有效性。方法检索目前权威的中英文医学数据库(Embase、CBM、PubMed、TheCochraneLibrary、CNKI和WanFangData),搜集有关利妥昔单抗治疗抗NMADR脑炎的研究,检索时限从建库至2020-01。由2名研究者独立筛选文献,并依次进行相关数据提取,纳入的研究偏倚风险评价,最后Meta分析在RevMan5.3中进行。结果纳入包含91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献。Meta分析显示,抗NMDAR患者接受利妥昔单抗治疗前后改良的Ranking量表(mRS)变化为[WMD=2.99,95%CI(2.09,3.88),P<0.01],CD19+B淋巴细胞变化为[WMD=26.84,95%CI(5.77,47.91),P<0.01]。不良反应发生率为12.08%,但是均为轻微反应,年复发率为7.6%。结论对于一线药物治疗效果不好的抗NMADR脑炎患者,利妥昔单抗显示良好的治疗效果,且不良反应小,复发率低。受纳入研究数量和质量限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

关键词：
Meta分析
利妥昔单抗
复发率
抗NMDAR脑炎
系统评价
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抗N-甲基-D-天冬氨酸氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种中枢神经系统自身免疫性脑炎疾病[1,2,3]。以中枢神经系统NMDAR受累为特征,常出现精神症状、癫痫发作、认知障碍、运动障碍、意识下降、甚至威胁生命的临床症状,如植物神经功能紊乱和中枢通气不足等[4,5,6,7,8,9];个别病例表现不典型或和其他疾病并存[10]。目前,针对抗NMDAR脑炎的一线免疫疗法包括糖皮质激素,静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换,二线免疫疗法包括利妥昔单抗,环磷酰胺等[4,11,12,13,14];但是关于该疾病仍存在两个问题:一线免疫疗法的治疗失败和复发。47%的患者对一线治疗反应差,而25%的患者需要二线免疫治疗[5]。

利妥昔单抗特异性清除CD20+B淋巴细胞,属于单克隆抗体[15]。最初,利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤等B细胞肿瘤。最近一些研究探索了利妥昔单抗作为二线治疗抗NMDAR脑炎的积极作用[16,17,18]。本研究目的是通过系统评价和Meta分析,探讨一线药物治疗失败的抗NMDAR脑炎患者,采用利妥昔单抗治疗的有效性、安全性,为神经重症或神经科医师提供临床参考。

1、资料与方法

1.1检索方法

采用主题词和自由词相结合的方式,检索目前权威的中文医学数据库:万方数据(WanFangData)库、中国知网数据(CNKI)库、中国生物医学(CBM)数据库,医学英文数据库:Embase、PubMed、TheCochraneLibrary至2020-01。检索词中文包括“利妥昔单抗”“抗NMDAR脑炎”;英文包括”Encephalitis”“Rituximab”等。

1.2纳入与排除标准

纳入标准:(1)符合Graus与Dalmau标准(2016年)或者最新版中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的抗NMDAR脑炎患者;(2)使用利妥昔单抗治疗;(3)研究类型为自身前后对照研究、病例对照或者队列研究。排除标准:(1)排除摘要、综述、病例报道、会议论文;(2)排除非中英文献;(3)排除重复研究;(4)排除全文无法获取或数据无法提取的文献;(5)排除明确诊断为中枢神经系统感染性疾病、遗传代谢性疾病、其他自体免疫性脑炎及多发性硬化患儿。

1.3筛选文献与数据提取

使用Endnote筛选文献和提取数据,由2名研究者独立完成且交叉核对,分歧通过咨询专家或讨论解决。数据提取的主要内容包括研究类型、发表时间、样本量、患者年龄、患者性别、治疗方案、治疗结局、第一作者姓名等。

1.4文献质量评价

对纳入的病例对照或者队列研究评估,使用Newcastle-OttawaScale(NOS)文献质量评价量表[19];应用ROBINS-Ⅰ偏倚风险量表评价非随机对照试验文献质量[20]。

1.5统计学方法

计量资料用均数差(MD)及其95%置信区间表示,计数资料采用相对危险度(RR)表示。采用χ2检验对研究结果进行异质性分析(检验水准α=0.1),同时根据I2判断各研究间的异质性大小。若I2>50%,则采用随机效应模型进行分析;若I2<50%则采用固定效应模型进行分析[21]。对于异质性较大的结局指标进行敏感性分析或亚组分析。所有研究结果使用RevMan5.3软件和Stata14.0软件进行分析。

2、结果

2.1文献筛选流程及结果

通过检索获得文献2234篇,经过逐层筛选,最后确定纳入包含91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献[11,12,13,14,15,16,17]。见表1。文献筛选流程见图1。

图1文献筛选流程

2.2纳入研究的

91例抗NMDAR脑炎患者的7篇文献偏倚风险评价结果使用ROBINS-Ⅰ风险量表对三项NRCT文献进行质量评价[22,23,24],其中3篇文献选择受试者风险低,三篇文献混杂偏倚风险低,两篇文献测量结局偏倚风险低,3篇文献报告偏倚低。对纳入的4项队列或者病例对照研究进行质量评价,结果显示4项研究的NOS评价平均得分为7分。

2.3Meta分析结果

2.3.1利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗后mRS评分的影响:

7项研究报道了利妥昔单抗对抗NMDAR患者治疗前后的mRS评分[22,23,24,25,26,27,28]。随机效应固定模型(I2=93%)Meta分析结果显示,抗NMDAR脑炎患者用药后mRS评分比用药前平均降低2.99分,差异具有统计学意义[WMD=2.99,95%CI(2.09,3.88),P<0.01]。见图2。

2.3.2利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗后CD19+B淋巴细胞数量的影响:

表1纳入研究的7篇文献和91例抗NMDAR脑炎患者的基本特征

3项研究报道了利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗前后CD19+B淋巴细胞数量的影响[22,23,26]。随机效应固定模型(I2=99%)Meta分析结果显示,抗NMDAR脑炎患者用药后CD19+B淋巴细胞数量比用药前降低了26.84倍,差异具有统计学意义[WMD=26.84,95%(5.77,47.91),P=0.01]。见图3。

图2抗NMDAR脑炎患者应用利妥昔单抗治疗前后mRS评分meta分析结果

图3利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎患者治疗后CD19+B淋巴细胞数量影响的meta分析森林图

2.4利妥昔单抗不良反应与复发率

91例抗NMDAR脑炎患者中发生不良反应11例(12.08%),其中大多数属于过敏性输注轻微的不良反应,经过处理后均可以解决。而52例患者中治疗1a后4例病情复发(7.69%)。见表2。

2.5敏感性分析和发表偏倚敏感性分析

Egger=0.19>0.05,表明该研究结果可能不存在发表偏倚。但因文献数为7(<10篇),故应予以注意。该结果显示排除任何一篇文献,结局指标效应量未发生显著性变化,表明结果较为可信。见图4。

表2利妥昔单抗不良反应与复发率

图4检测敏感性分析

3、讨论

抗NMDAR脑炎是一种自身免疫性疾病,由机体产生自身抗体作用于脑部NMDA受体,导致神经或精神症状的疾病[29]。2005年首次被描述为卵巢畸胎瘤相关的副肿瘤综合征[30],2007年确定了其抗原靶标主要为海马/前脑纤维网,部分海马神经元表面的NMDAR的NR2B亚基,此亚基与谷氨酸结合成为有功能的异构体,抗体主要和功能异构体结合[31]。抗NMDAR脑炎临床表现分为两个阶段,初期是为发病数天内出现神经和精神症状,癫痫发作为主要的颞叶皮层或边缘系统症状;脑脊液(CSF)淋巴细胞增多,脑电图(EEG)痫性放电,少数患者MRI皮质病变;10～20d后,过渡到以基底节和脑干定位症状为主的后期,出现运动障碍、意识下降、自主神经功能紊乱,CSF寡克隆区带,EEG广泛慢波和间歇节律性δ波,部分MRI皮层下异常[21]。大部分患者的CSF和EEG异常与临床过程相符[4,5]。多数患者需要进入重症监护病房,在疾病高峰期出现残疾严重程度改良的Ranking评分(mRS)达到5分[4,33]。部分病人一线方案治疗效果不理想,这需要对其发病机制进行分析。

抗NMDAR脑炎的发病机制目前仍不完全清楚。认为可能涉及到以下几个过程:(1)病前肿瘤(主要是卵巢畸胎瘤)、疱疹感染、另外未知诱因激发外周T淋巴细胞和B淋巴细胞活化。(2)活化的B淋巴细胞直接进入中枢神经系统:外周循环中活化的B淋巴细胞可能主动穿越血脑屏障(BBB),并在中枢神经系统内分化为浆细胞,产生中枢神经自身蛋白质抗体。(3)外周循环中的抗体进入中枢神经系统:外周血中B淋巴细胞过度增值分化为浆细胞,并产生相应抗神经元表面抗原的抗体,在BBB通透性增加的部位透过BBB,进入中枢神经系统。(4)抗体到达目标时,可以通过不同的机制改变神经元表面抗原的正常功能:①阻止配体和离子通道结合;②引起受体交联并内化到细胞内,从而使细胞表面受体耗竭;③激活补体介导的级联反应并诱导神经元死亡[17]。提示B淋巴细胞在其中起到了重要的作用。病理研究还表明,抗NMDAR脑炎患者的脑实质B淋巴细胞浸润;患者CSF中B淋巴细胞相关细胞因子和趋化因子增加[34,35,36]。上述理论和研究均支持B细胞在该疾病发病机理中发挥重要作用。因此,B细胞耗竭疗法被认为是治疗抗NMDAR脑炎的基本策略。

利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20+抗原结合后,启动相应免疫反应,从而介导B淋巴细胞溶解,包括:(1)补体依赖的细胞毒作用(CDC);(2)抗体依赖的细胞毒作用(ADCC),以阻止前B细胞成熟为抗体分泌细胞[37]。利妥昔单抗的作用还可能有减少中枢神经系统(CNS)浆母细胞向B细胞前体的供应,并改变CNS中的炎症环境[17]。利妥昔单抗被认为是目前抗NMDAR脑炎患者的一种可选择的治疗药物,特别是有难治性临床症状或对一线免疫治疗无效的患者。本研究显示,对于一线治疗失败的抗NMDAR患者经过利妥昔单抗的治疗,mRS评分显著降低,平均下降2.99分;CD19+B淋巴细胞数量显著下降(CD19是参与B细胞活化与增殖的重要膜抗原之一,是所有B细胞共有的表面标志,B细胞活化后不消失,是最重要的B细胞标记因子,同时CD19+也是B细胞表面的传达信号复合体的构成部分,CD19+细胞外部分同其他膜抗原结合进行信号传导,故而检测的是CD19+B淋巴细胞而非CD20+),平均下降26.84倍,表明利妥昔单抗治疗效果较好。其主要不良反应是短暂的输注相关症状,经过停止输注并给予地塞米松处理后,症状逐渐消失。研究发现利妥昔单抗治疗的NDMARAb脑炎患者中有2%发生过敏反应或感染,接受环磷酰胺治疗的患者中有2.5%的感染或严重淋巴细胞减少导致治疗中断[38]。

本研究的局限性在于所有纳入的抗NMDAR脑炎患者均经过一线药物治疗,因此不能完全排除一线治疗或者自发恢复带来的残余收益;其次,样本量小,随访时间相对较短,降低了结果的可靠性;最后,纳入的文献质量水平较低,且未检索其他语种和灰色文献,这也是研究结果不足之处。

尽管存在上述局限性,但考虑到针对抗NMDAR脑炎的罕见性和缺乏标准的二线治疗方案,本研究结果表明了利妥昔单抗可以有效的治疗抗NMDAR脑炎,且不良反应小,从理论机制上也是较为理想的,但仍然需要更多高质量的对利妥昔单抗的长期疗效,安全性和治疗机制进行进一步的研究。

参考文献：

[21]李立恒,刘举,黄晓曦,等.晚发型抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床特征分析[J].中国实用神经疾病杂志,2020,23(3):200-205.

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[27]傅卓,包新华,吴晔,等.利妥昔单抗在儿童神经系统自身免疫性疾病中的应用[J].中华儿科杂志,2017.

[28]于春梅,屈晓,张洪伟,等.利妥昔单抗治疗儿童抗NMADR脑炎疗效分析[J].中国继续医学教育,2019,11(33):1218-130.

苗旺,刘克锋,薛莹,乔高星,滕军放,赵杰.利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎安全性和有效性的系统评价与Meta分析[J].中国实用神经疾病杂志,2020,23(16):1408-1413.

基金:河南省医学科技攻关计划联合共建项目(编号:LHGJ20190087);国家重点研发计划精准医学研究重点专项(编号:2017YFC0909901);河南省高等学校重点科研项目(编号:17A320067)